Valutazione del carico assistenziale per i caregiver dei pazienti affetti dalla Sindrome da Duplicazione di MECP2
La Sindrome da Duplicazione di MECP2 e’ una malattia neurogenetica progressiva che comporta
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A causa della duplicazione del gene MECP2, la proteina MeCP2 e’ prodotta in eccesso in tutte le cellule dell’organismo. I sintomi associati con la Sindrome da Duplicazione di MECP2 sono dovuti all’eccesso di questa proteina nel cervello.
Gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno lavorando per comprendere meglio la sindrome di duplicazione MECP2 e sviluppare tecnologie innovative per curarla. Gli sforzi per trattare la sindrome includono la riduzione dei livelli della proteina MECP2 tramite l’editing genetico (CRISPR Cas9), la soppressione della produzione della proteina (siRNA, ASO e CRISPR Cas13) o la riutilizzazione di farmaci già presenti sul mercato per altre indicazioni.
In collaborazione con l’azienda farmaceutica IONIS Pharmaceutical, il team del Prof.ssa Zoghbi, guidato da Davut Pehlivan ha sviluppato un farmaco appartenente alla categoria degli Oligonucleotidi Antisenso (ASO). Queste molecole, attualmente sotto studi clinici, riducono la quantita’ di proteina MeCP2 nelle cellule del cervello.
Il team guidato da Zoghbi e Pehlivan ha sviluppato un modello animale (topo) in cui il topo manifesta i sintomi tipici osservati nei bambini con Sindrome da Duplicazione di MECP2.
Nel 2015, il team ha dimostrato che e’ possibile invertire i sintomi nel modello di topo. La normalizzazione della concentrazione di proteina MeCP2 dopo la somministrazione di ASO ha permesso il miglioramento di tutti i sintomi caratteristici della sindrome nei topi, anche quando il trattamento e’ stato iniziato in eta’ avanzata.
Nel 2021, in preparazione agli studi clinici, il team del Prof.ssa Zoghbi ha creato un modello di topo che, come i bambini affetti da MDS, ha due copie del gene MECP2. Questo nuovo modello di topo ha confermato i risultati precedentemente ottenuti con ASO. Questi risultati danno speranza di poter invertire i sintomi anche negli esseri umani. Per fare questo, e’ necessario far arrivare il farmaco ASO al cervello in maniera efficace e poter controllare in un modo sicuro i livelli della proteina MeCP2.
I ricercatori sono attualmente al lavoro su un nuovo modo di somministrare gli ASO tramite iniezione intracerebroventricolare che permette una distribuzione piu’ ampia del farmaco nel cervello. Questa modalita’ di trattamento si e’ finora dimostrata efficace nei neonati per altre malattie.
Infine, siccome e’ importante avere i livelli corretti di proteina MeCP2 nel cervello, il team deve determinare con precisione la dose di ASO necessaria in ciascun paziente. Per questo motivo, i seguenti studi clinici sono in corso prima di intervenire sull’uomo:
– Quantificazione di biomarker: la proteina MecP2 regola altre proteine con importanti effetti sull’organismo. La presenza di una quantita’ eccessiva di MeCP2 ha un effetto anche sulla quantita’ di queste altre proteine. Identificando i biomarker/proteine che sono regolate da MeCP2, i ricercatori saranno in grado di determinare velocemente l’efficacia degli ASO somministrati.
– Gravita’ clinica: stabilire un collegamento tra il tipo di duplicazione e i sintomi al trascorrere del tempo in modo da poter valutare l’efficacia del trattamento.
– Studi genetici: per determinare in modo accurato il tipo di duplicazione e adattare il dosaggio di ASO in ogni individuo
L’obiettivo di questo progetto e’ di identificare un farmaco gia’ sul mercato, capace di ridurre il livello di questa proteina sfruttando uno dei due seguenti approcci:
Testare i farmaci gia’ approvati dall’FDA (l’ente regolatorio del farmaco negli Stati Uniti) per altri target terapeutici per verificare se hanno effetti sulla proteina MeCP2 (ad esempio la sua degradazione, inattivazione, ecc.). Il vantaggio di questo approccio e’ che gli studi sulla sicurezza dei farmaci gia’ presenti in commercio sono gia’ stati effettuati in passato, rendendo quindi lo sviluppo clinico del farmaco per una nuova indicazione terapeutica molto piu’ veloce.
Testare ciascun gene nel genoma al fine di identificare quelli coinvolti nella regolazione dell’espressione della proteina MeCP2. Una volta che questi geni regolatori sono stati identificati, i ricercatori potranno lavorare per trovare un farmaco gia’ in commercio in grado di inibirli. Finora, diversi regolatori del gene MECP2 sono stati identificati. Un farmaco che agisce in questo modo ha gia’ migliorato alcuni sintomi di MDS nel topo.
Il team del Dr. Pehlivan continua la sua ricerca nell’identificazione di nuovi geni regolatori e studio di farmaci per trovare quelli con la migliore efficacia e i minori effetti collaterali.
La Prof.ssa Anastasia Khvorova e’ un pioniere nel campo degli oligonucleotidi ed e’ membro dell’UMASS a Boston, Massachusetts , di cui fanno parte molti esperti in RNA, tra cui anche il Premio Nobel per la Medicina del 2006, Craig Mello.
Il team del Prof.ssa Khvorova usa piccoli Oligonucleotidi RNA-Interferenti (SiRNAs) per evitare la traduzione di proteine target legandosi al loro RNA messaggero e promuovendo la sua degradazione. Forbici molecolari sono guidate dal SiRNA che cambia l’RNA messaggero del MeCP2 per distruggerlo, riducendo quindi il livello di proteina MeCP2 nelle cellule.
Il modello sviluppato dal Prof.ssa Khvorova dimostra una robusta distribuzione del SiRNA attraverso il cervello e il midollo spinale. Questo approccio suggerisce che il trattamento potrebbe essere somministrato una volta all’anno per mantenere i livelli di proteina MeCP2 costanti.
Il Dr. Cohn e il suo team propongono una strategia ”genoma editing”. Questo progetto usa la tecnica di genoma editing nota come CRISR-CAS9, che ha portato all’assegnazione del Premio Nobel per la Chimica nel 2020 a Emmanuelle Charpentier and Jennifer Doudna.
Questa tecnica consiste in “correggere” direttamente il DNA, portando, nel caso della Sindrome da Duplicazione di MECP2, alla definitiva e specifica cancellazione dell’area di duplicazione. Solo una copia del gene MECP2 rimane in ogni cellula target, ottenendo quindi una normalizzazione dei livelli di proteina MeCP2.
Un modello di topo per testare questo nuovo tipo di strategia e’ gia’ stato sviluppato ed e’ pronto per l’uso. Il Dr. Il Dr Cohn e il suo team hanno gia’ dimostrato che questa tecnica funziona sui fibroblasti (cellule della pelle) di pazienti con Sindrome da Duplicazione di MECP2.
Usando lo stesso approccio, il gruppo di ricerca ha gia’ osservato un miglioramento dei sintomi in un modello di topo che aveva sviluppato la distrofia Duchenne.
La modalita’ di somministrazione di questo nuovo trattamente e’ attualmente sotto studio.
Un registro medico (o epidemilogico) e’ una raccolta di dati che permette di elencare e descrivere i pazienti con una specifica malattia (eta’, sesso, data di comparsa dei sintomi o diagnosi, localizzazione geografica, etc…). Un registro permette un piu’ efficace controllo e caratterizzazione della malattia tenendo traccia di: numero di pazienti, caratteristiche mediche ed epidemiologiche, evoluzione della malattia nei pazienti, ecc.
Avere un registro MECP2 e’ molto importante per la ricerca clinica, la quale ha bisogno di conoscere i pazienti con Sindrome da Duplicazione di MECP2 per poter raccogliere il maggior numero possibile di informazioni su questa malattia rara.
Ci sono attualmente diversi registri in cui le persone affette da questa sindrome possono essere registrate. Questi registri aiutano a aumentare la conoscenza su questa sindrome e a progredire la ricerca per ottenere una cura.
I ricercatori deldel Istituto di ricerca neurologica (NRI) hanno creato un registro internazionale per stimare in modo piu’ accurato il numero di persone affette da questa sindrome e stabilire quindi la sua prevalenza. Questo sara’ d’aiuto nel dimostrare alle autorita’ sanitarie l’importanza dello sviluppo di un farmaco.
Anche se non vuoi che i tuoi famigliari affetti dalla sindrome partecipino a studi clinici, l’iscrizione al registro e’ comunque importante per il tuo famigliare e per tutti gli altri bambini con MECP2 nel mondo.
Per registrare un familiare, e’ necessario avere l’esame genetico confermante la diagnosi e compilare il modulo di consenso. Questo modulo e’ attualmente disponibile in 5 lingue: inglese, francese, tedesco, spagnolo e giapponese. Dopo una valutazione dell’applicazione, riceverai una conferma di avvenuto inserimento nel registro.
Il team Genida ha creato un registro internazionale volto ad aumentare la conoscenza sulle disabilita’ intellettive correlate a mutazioni sul cromosoma X.
Un questionnaire est à remplir par les parents ou professionnels de santé impliqués dans la prise en chaaPer registrarsi e’ necessario che i genitori o i medici che hanno in cura il paziente compilino un questionario. Questo permettera’ di identificare in modo piu’ accurato sia i sintomi della sindrome che l’eta’ media in cui essi insorgono.rge des patients.
Il team dell’Istituto Telethon per bambini (Australia) sta lavorando per conoscere meglio le caratteristiche cliniche e l’origine ed evoluzione, ancora non ben comprese, della duplicazione del gene MECP2.
Al fine di raggiungere questo scopo, i ricercatori hanno lanciato un database internazionale della sindrome (MDBase). Ti invitiamo a partecipare in questa emozionante iniziativa, che ha l’obiettivo di raccogliere informazioni sulla salute di bambini e adulti affetti da questa sindrome.
Queste preziose informazioni serviranno poi ai ricercatori di Telethon per capire i cambiamenti che possono intervenire con l’eta’ permettendo un miglior dialogo tra genitori e medici curanti.
Gli scienziati presentano la loro ricerca sulla Sindrome da Duplicazione di MECP2. Trova i video qui.
I progressi di ogni progetto di ricerca sulla Sindrome da Duplicazione di MECP2 sono pubblicati periodicamente dai ricercatori. Trova gli articoli qui.
La Sindrome da Duplicazione di MECP2 e’ una malattia neurogenetica progressiva che comporta
La Prof.ssa Huda Zoghbi e collaboratori al Baylor College of Medicine in Texas,
Contattateci per saperne di più sulla sindrome e sui progetti di ricerca.