Reversibler Phänotyp bei humanisierten Mäusen

Shao et al. aus der Gruppe von Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, USA) publizieren in der Zeitschrift Science Translational medicine einen Artikel mit dem Titel "Antisense-Oligonucleotid-Therapie auf einem humanisierten Mausmodell des MECP2-Duplikation Syndroms".

Jede Species hat Gene, die ihr charakteristisch sind. Gene kodieren für Proteine, die für jede Spezies spezifisch sind. It is therefore possible to distinguish between human and animal proteins. Das in der vorliegenden Studie verwendete Modell, das als " humanisiertes Modell " bezeichnet wird, ermöglicht es, die Aktivität von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) spezifisch auf humanes Protein, das von einer Maus produziert wird, besser zu bewerten. This is why the future use of ASOs in humans is so important.

In diesem Artikel werden die Ergebnisse vorgestellt, die nach intrazerebroventrikulärer Injektion von Antisense-Oligonukleotiden in diesem "humanisierten MECP2 gen-duplikation"-Mausmodell beobachtet wurden, bei dem die Maus zwei menschliche MECP2-Allele und kein endogenes Maus-Allel trägt.

Die Verabreichung wirksam reduzierte die MeCP2-Expression im gesamten Gehirn dieser Mäuse, milderte mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression bestimmter durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her.

Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS (von Englisch übersetzt):

Viele Störungen, die zu geistiger Behinderung führen, sind auf Kopienzahlvariationen zurückzuführen, und bislang wurden für diese Art von Krankheiten noch keine Therapieoptionen getestet. Das MECP2-Duplikationssyndrom ist eine der häufigsten genomischen Neuordnungen bei Männern und resultiert aus Duplikationen, die den Genlocus des Methyl-CpG-Bindungsproteins 2 (MECP2) abdecken. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) die Menge des MECP2-Proteins in einem Mausmodell it MECP2 gen-duplikation reduzieren und die charakteristischen Symptome des Syndroms umkehren kann.

Dieses Mausmodell mit MECP2-Genduplikation Syndrome war jedoch Träger eines transgenen menschlichen Allels und eines Mausallels, wobei letzteres vor dem Targeting durch das humanspezifische ASO-MECP2 geschützt war.

Das MeCP2-Protein ist ein Protein mit einer hohen Konzentration. ASO should therefore be able to claim that the amount of MeCP2 is not starkly reduced, given that this causes the Rett syndrome. We therefore developed a "humanised MECP2 model" of MECP2enduplikation syndrome, in which the Maus has two menschlic MECP2 alleles and no endogenous Maus alleles. Durch die intrazerebroventrikuläre Injektion von ASO-MECP2 konnte die MeCP2-Expression im gesamten Gehirn dieser Mäuse wirksam reduziert werden. Darüber hinaus milderte ASO-MECP2 mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression bestimmter durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her. Die Verabreichung von ASO-MECP2 in das zentrale Nervensystem ist daher in diesem Mausmodell gut verträglich und vorteilhaft und stellt einen übertragbaren Ansatz dar, der für die Behandlung von MECP2-Genduplikation Syndrome in Frage kommen könnte.