Évaluation de la charge que représente le syndrome de duplication MECP2 pour les soignants
Le syndrome de duplication du gène MECP2 est un trouble neurogénétique progressif qui
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Debido a la duplicación del gen MECP2, la proteína MeCP2 se produce en exceso en todas las células del organismo. Los trastornos asociados al síndrome de duplicación MECP2 se deben al exceso de esta proteína en el cerebro.
Grupos de investigación en todo el mundo están trabajando para comprender mejor el síndrome de duplicación MECP2 y desarrollar tecnologías innovadoras para su cura. Los esfuerzos para tratar el síndrome incluyen la reducción de los niveles de la proteína MECP2 mediante la edición genética (CRISPR Cas9), la supresión de la producción de la proteína (siARN, ASO y CRISPR Cas13) o la reutilización de medicamentos ya disponibles en el mercado para otras indicaciones.
En colaboración con la empresa farmacéutica IONIS Pharmaceutical, un equipo del Prof. Zoghbi, dirigido por el Dr. Davut Pehlivan, ha desarrollado un fármaco perteneciente a la familia de los « Antisentido » (ASO). Esta molécula, en fase de evaluación clínica, reduce específicamente el nivel de la proteína MeCP2 en las células cerebrales.
El equipo dirigido por Zoghbi y Pehlivan ha desarrollado un modelo en ratones en el que este manifiesta los síntomas típicos observados en los niños con síndrome de duplicación MECP2.
En 2015, el equipo demostró que es posible revertir los síntomas del síndrome en este modelo en ratones. La normalización de la concentración de la proteína MeCP2 tras la administración de ASO permitió mejorar todos los síntomas característicos del síndrome en los ratones, incluso cuando se iniciaba el tratamiento a una edad avanzada.
En 2021, con el fin de prepararse para los estudios clínicos, el equipo del Prof. Zoghbi creó un modelo en ratones que al igual que los niños con MDS tiene 2 copias del gen humano MECP2. Este nuevo modelo de ratón confirmó los resultados obtenidos anteriormente con ASO. Estos resultados dan esperanzas de poder revertir los síntomas también en humanos. Para ello es necesario administrar ASO de forma eficaz al cerebro y controlar con seguridad el nivel de la proteína MeCP2.
Los investigadores trabajan actualmente en un nuevo método de administración de ASOs mediante inyección intracerebroventricular que permite una distribución mucho más amplia del fármaco en el cerebro. Hasta ahora, esta técnica ha demostrado su eficacia en bebés humanos con otras enfermedades.
Por último, como es fundamental tener el nivel correcto de proteína MeCP2 en el cerebro, el equipo debe determinar con precisión la dosis de ASO necesaria para cada paciente. Por este motivo, se están llevando a cabo los siguientes estudios clínicos antes de poder intervenir en seres humanos:
– Evaluación de biomarcadores: La MeCP2 regula otras proteínas que afectan al organismo. Una sobredosis de MeCP2 provoca un cambio en dichas proteínas. Mediante la identificación de biomarcadores/proteínas reguladas por MeCP2, los investigadores podrán evaluar rápidamente la eficacia del ASO administrado.
– Gravedad clínica: Establecer un vínculo entre el tipo de duplicación y los síntomas resultantes a lo largo del tiempo para evaluar la eficacia del tratamiento en relación con los síntomas del paciente.
– Estudios genéticos: Determinar con precisión el tipo de duplicación y adaptar la dosis de ASO en cada individuo.
El objetivo de este proyecto es identificar un fármaco ya comercializado capaz de reducir el nivel de esta proteína utilizando dos enfoques:
-Probar un máximo de fármacos actualmente aprobados por la FDA (US Drug Administration) sobre otros blancos terapéuticas para ver si tienen un efecto sobre la proteína MeCP2 (por ejemplo, degradación, inactivación, etc…). La ventaja de este método es que el desarrollo clínico del fármaco se acelerará enormemente ya que se valida su perfil de seguridad.
-Probar cada gen del genoma para identificar aquellos que regulan la expresión de la proteína MeCP2, una vez identificados estos reguladores, los investigadores trabajarán para encontrar fármacos ya comercializados que los inhiban. Hasta ahora, se han identificado varios reguladores del gen MECP2. Un fármaco que actúa sobre uno de estos reguladores ya ha mejorado algunos síntomas en ratones con MDS.
El equipo del Dr. Pehlivan sigue identificando nuevos reguladores y evaluando fármacos para encontrar los que ofrezcan la mayor eficacia limitando al mismo tiempo los posibles efectos secundarios.
La profesora Anastasia Khvorova es pionera en el campo de los oligonucleótidos y pertenece a la UMASS de Boston (Massachusetts) que cuenta con numerosos expertos en ARN, entre ellos el Premio Nobel de Medicina 2006 Craig Mello.
El equipo de la profesora Khvorova utilizó pequeños oligonucleótidos de interferencia del ARN (SiARN) para impedir la traducción de proteínas blanco uniéndose a su ARN mensajero y promoviendo su degradación. El SiARN guía unas tijeras moleculares que varían el ARN mensajero de MeCP2 para destruirlo, reduciendo así el nivel de proteína MeCP2 en la célula.
El modelo desarrollado por la profesora Khvorova muestra una sólida distribución del SiARN por todo el cerebro y la médula espinal. Su planteamiento sugiere que podría administrarse un tratamiento una vez al año para mantener constante el nivel de proteína MeCP2.
Dr. Cohn y su equipo proponen una estrategia para la edición del genoma. Este proyecto utiliza la técnica de edición del genoma conocida como CRISPR-CAS9, galardonada con el Premio Nobel de Química 2020 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.
Esta técnica consiste en « corregir » directamente el ADN, lo que conlleva en el caso del síndrome de duplicación MECP2 a la supresión definitiva y específica de la zona duplicada, quedando solo una copia del gen MECP2 en cada una de las células blanco, lo que da lugar a la normalización de la concentración de proteína MeCP2.
Ya se ha desarrollado un modelo en ratones para probar esta estrategia terapéutica y está listo para su uso. Dr. Cohn y su equipo ya han demostrado que esta técnica funciona en fibroblastos (células de la piel) de pacientes con síndrome de duplicación MECP2.
Utilizando el mismo enfoque, el grupo de investigación también observó una mejora de los síntomas en un modelo en ratones que desarrolló distrofia muscular de Duchenne.
Actualmente se está evaluando la vía de administración de este nuevo tipo de tratamiento.
HuidaGene Therapeutics es una empresa de biotecnología con sede en Shanghái, centrada en el descubrimiento, la ingeniería y el desarrollo de nuevos medicamentos basados en CRISPR. HuidaGene ha desarrollado el HG204, un vector viral adenoasociado (AAV) que introduce en las células un complejo CRISPR-Cas13. Especialmente diseñado para el síndrome de duplicación de MECP2, el HG204 pretende regular la sobreproducción de los niveles de proteína MeCP2 induciendo la degradación del ARN de MECP2 sobreexpresado. Este innovador candidato a fármaco tiene el potencial de curar los MDS mediante una única administración.
Los estudios preclínicos con HG204 en un modelo de ratón humanizado de MDS demostraron una reducción significativa de la proteína MeCP2 y la reversión de los síntomas.
HuidaGene está finalizando los estudios preclínicos con HG204 y preparándose para un ensayo clínico con pacientes en China, cuyo inicio está previsto para mediados de 2024. Si este ensayo tiene éxito, HuidaGene planificará ensayos clínicos en otros países como EE.UU. y Europa en 2025-2026.
El 31 de octubre de 2023, la FDA (Food and Drug Administration, la autoridad sanitaria de EE.UU.) concedió las designaciones de Enfermedad Pediátrica Rara y de Medicamento Huérfano al HG204. Estas designaciones reglamentarias son un primer paso hacia un ensayo clínico fuera de China y permitirán una revisión acelerada del expediente tras el registro del medicamento.
Un registre médical (ou épidémiologique) est une collection de données qui a pour but de répertorier les patients d’une maladie (âge, sexe, date des symptômes ou du diagnostic, sévérité de la maladie, localisation géographique…). Un registre permet de mieux suivre et caractériser une maladie : nombre de malades, caractéristiques épidémiologiques et médicales, évolution de la maladie chez les patients, etc…
Disposer d’un registre MECP2 est très important pour la recherche : la recherche clinique a besoin de connaître les patients atteints du syndrome de duplication du gène MECP2 pour recueillir le plus d’informations possible sur cette maladie rare.
Il existe actuellement plusieurs registres dans lesquels les personnes atteintes par ce syndrome peuvent être enregistrées. Ces registres permettent de faire progresser les connaissances sur le syndrome de duplication du gène MECP2 et de faire avancer la recherche d’un médicament.
Les chercheurs de l’institut de recherche neurologique au Texas (NRI) ont créé un registre international afin d’estimer de manière plus précise le nombre de personnes atteintes du syndrome. Outre d’établir la prévalence du syndrome, ce registre permet également de montrer l’importance du développement d’un médicament auprès des autorités de santé.
Même si vous ne souhaitez pas que votre enfant participe à des études cliniques, son inscription sur le registre est primordiale pour augmenter le nombre de malades répertoriés et donner plus de force aux actions de recherche bénéfiques à votre enfant et aux autres petits MECP2 du monde.
Pour inscrire votre enfant sur le registre, munissez-vous du rapport du généticien confirmant le diagnostic, et remplissez le formulaire de consentement. Celui-ci est actuellement disponible en 5 langues : français, anglais, allemand, espagnol et japonais. A la suite de l’évaluation de votre demande de participation, vous recevrez une confirmation de votre inscription au registre.
Afin d’augmenter les connaissances sur les déficiences intellectuelles liées aux mutations sur le chromosome X, l’équipe de Genida a mis en place un registre international.
Un questionnaire est à remplir par les parents ou professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients. Il permet d’identifier avec plus de précision les symptômes du syndrome ainsi que d’établir l’âge moyen d’apparition de ces symptômes.
L’équipe de l’institut du Telethon Kids (Australie) s’efforce de mieux caractériser les caractéristiques cliniques et l’histoire naturelle de la duplication du gène MECP2, encore trop peu connues.
Pour y parvenir, les chercheurs ont lancé la base de données internationale sur le syndrome (MDBase). Nous vous invitons à participer à cette initiative passionnante dont l’objectif est de recueillir des informations sur la santé et le bien-être des enfants et des adultes atteints de cette maladie.
Ces informations indispensables aideront les chercheurs du Telethon Kids à comprendre les changements qui peuvent survenir avec l’âge et permettront de mieux orienter les discussions entre parents et professionnels de la santé.
Les scientifiques présentent leurs travaux de recherche sur le syndrome de duplication du gène MECP2. Retrouvez les vidéos ici.
Les avancées de chaque projet de recherche sur le syndrome de duplication du gène MECP2 sont publiées périodiquement par les chercheurs. Retrouvez les articles ici.
Le syndrome de duplication du gène MECP2 est un trouble neurogénétique progressif qui
Shao et al. du groupe du Pr. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas,
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