Shao e i suoi collaboratori del gruppo del Prof.ssa Zoghbi al Baylor College of Medicine in Texas, USA hanno pubblicato un articolo sulla rivista Science Translational Medicine intitolato “Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello di topo umanizzato con Sindrome da Duplicazione di MECP2”.
Ogni specie ha i suoi geni. I geni codificano per le proteine che sono uniche e tipiche di ogni specie. E’ possibile che le proteine umane o di topo siano leggermente diverse. Il modello usato in questo articolo, chiamato “modello umanizzato”, permette di valutare meglio l’attivita’ degli oligonucleotidi antisenso specialmente in relazione alle proteine umane prodotte dal topo. E’ quindi piu’ vicino all’uso futuro di oligonucleotidi antisenso nell’uomo.
Questo articolo presenta i risultati ottenuti tramite iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotidi antisenso in questo modello di topo con “MECP2 umanizzato” in cui il topo porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno.
La somministrazione ha ridotto l’espressione di MeCP2 nel cervello del topo, alleviando i deficit comportamentali, e ripristinando l’espressione di alcuni geni in grado di regolare.
Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)
RIASSUNTO DELL’ARTICOLO:
Molte disabilita’ intellettive sono dovute a una variazione del numero di copie del gene, e, ad oggi, non ci sono opzioni di trattamento testate per questa classe di malattie. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 (MDS) e’ uno dei piu’ comuni riarrangiamenti genomici nei maschi e risulta dalla duplicazione del gene che codifica per la proteina MECP2. In passato, abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) puo’ ridurre la quantita’ di proteina MeCP2 nei topi modello e invertire il manifestarsi dei sintomi.
Questo modello di topo porta un allele umano transgenico e un allele di topo, con quest’ultimo protetto dall’azione dell’oligonucleotide antisenso MECP2 specifico. Siccome la concentrazione di proteina MeCP2 e’ un parametro molto importante, la quantita’ di oligonucleotide antisenso deve essere dosata in maniera tale che la quantita’ di MeCP2 non si riduca troppo, questo causerebbe la sindrome di Rett. Per questo motivo, abbiamo generato un modello di topo con “MECP2 umanizzato” che porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno di topo. L’iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotide antisenso riduce in maniera efficace la quantita’ di proteina MECP2 prodotta nel cervello dei topi. Inoltre, questo trattamento e’ in grado di mitigare diversi deficit comportamentali e ripristinare l’espressione di alcuni geni MeCP2-regolatori in maniera dipendente dal loro dosaggio e senza alcuna tossicita’. La somministrazione di oligonucleotidi antisenso a livello del sistema nervoso centrale e’ quindi ben tollerata e benefica nel modello di topo e fornisce un approccio che potrebbe anche avere successo per la cura della Sindrome da Duplicazione di MECP2 nell’uomo.
