Symptômes réversibles chez les souris humanisées

Shao et al. du groupe du Pr. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, USA) ont publié un article dans la revue Science Translational medicine intitulé «Thérapie par oligonucléotides antisens dans un modèle murin humanisé du syndrome de duplication de MECP2».

Chaque espèce a des gènes qui lui sont propres. Les gènes codent pour des protéines spécifiques à chaque espèce. Il est possible que les protéine humaines et murines soient légèrement différentes. Le model utilisé dans les travaux présentés, appelé « modèle humanisé », permet d’évaluer plus l’activité d’oligonucléotides antisens (ASO) spécifiquement sur la protéine humaine produite par une souris. Il se rapproche donc plus de l’utilisation future de l’ASO chez l’humain.

L’article présente les résultats obtenus après injection intracérébroventriculaire d’ASO sur le modèle murin de duplication du gène « humanisé MECP2 » dans lequel la souris porte deux allèles MECP2 humains et aucun allèle endogène de souris.

L’administration a permis de réduire efficacement l’expression de MeCP2 dans tout le cerveau de ces souris, a atténué plusieurs déficits comportementaux, et a restauré l’expression de certains gènes régulés par MeCP2 de manière dose-dépendante et sans aucune toxicité.

Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RESUMÉ DE L’ARTICLE (Traduit de l’anglais) :

De nombreux troubles conduisant à une déficience intellectuelle sont dus à des variations du nombre de copies et, à ce jour, aucune option thérapeutique n’a été testée pour cette catégorie de maladies. Le syndrome de duplication MECP2 est l’un des réarrangements génomiques les plus courants chez les hommes et résulte de duplications couvrant le locus du gène de la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2). Nous avons précédemment démontré que la thérapie par oligonucléotide antisens (ASO) peut réduire la quantité de protéine MECP2 dans un modèle de souris avec la duplication et inverser les symptômes caractéristiques du syndrome.

Ce modèle de souris était cependant porteur d’un allèle humain transgénique et d’un allèle de souris, ce dernier étant protégé du ciblage par L’ASO-MECP2 spécifique à l’homme.

La protéine MeCP2 est une protéine dont la concentration est importante. L’ASO doit donc être titré de manière à ce que la quantité de MeCP2 ne soit pas trop réduite car ceci provoquerait le syndrome de Rett. Par conséquent, nous avons généré un modèle de duplication du gène « humanisé MECP2 » dans lequel la souris porte deux allèles MECP2 humains et aucun allèle endogène de souris. L’injection intracérébroventriculaire de l’ASO-MECP2 a permis de réduire efficacement l’expression de MeCP2 dans tout le cerveau de ces souris. De plus, l’ASO-MECP2 a atténué plusieurs déficits comportementaux et a restauré l’expression de certains gènes régulés par MeCP2 de manière dose-dépendante et sans aucune toxicité. L’administration de l’ASO-MECP2 dans le système nerveux central est donc bien tolérée et bénéfique dans ce modèle de souris et constitue une approche transposable qui pourrait être envisageable pour le traitement des syndromes de duplication du gène MECP2.