En raison de la duplication du gène MECP2, la protéine MeCP2 est produite en excès dans toutes les cellules du corps. Les troubles liés au syndrome de duplication du gène MECP2 sont dû à l´excès de cette protéine dans le cerveau.
Des groupes de recherche du monde entier travaillent à mieux comprendre le syndrome de duplication MECP2 et à développer des technologies innovantes pour le guérir. Les efforts pour traiter le syndrome incluent la réduction des niveaux de la protéine MECP2 grâce à l’édition génétique (CRISPR Cas9), la suppression de la production de la protéine (SiARN, ASO et CRISPR Cas13) ou la réutilisation de médicaments déjà sur le marché pour d’autres indications (repositionnement).
En collaboration avec la compagnie pharmaceutique IONIS Pharmaceutical, un groupe du Pr. Zoghbi, dirigé par Dr. Davut Pelhivan a développé un médicament potentiel faisant partie de la famille des „Antisens“ (ASO). Cette molécule, en cours d’études cliniques, réduit spécifiquement le niveau de protéine MeCP2 dans les cellules du cerveau, notamment.
L’équipe de Zoghbi et Pelhivan a développé un modèle de souris dans lequel la souris manifeste les symptômes typiques observés chez les enfants atteints du syndrome de duplication du gène MECP2.
En 2015, l’équipe à démontré qu’il est possible d’inverser les symptômes du syndrome sur ce modèle de souris. La normalisation de la concentration de la protéine MeCP2, après administration d‘ASO a permis l’amélioration de tous les symptômes caractéristiques du syndrome chez la souris, même en commençant le traitement à un âge avancé.
En 2021, afin de préparer des études cliniques, l’équipe du Pr. Zoghbi a créé un modèle de souris qui, comme les enfants atteint du syndrome de duplication du gène MECP2, possèdent 2 copies du gène MECP2 humain. Ce nouveau modèle de souris a permis de confirmer les résultats précédemment obtenus avec les ASO. Ces résultats donnent l’espoir de pouvoir inverser les symptômes également chez l’Homme. Pour cela, il est nécessaire de délivrer les ASO efficacement dans le cerveau et de contrôler, en toute sécurité, le niveau de la protéine MeCP2.
Les chercheurs travaillent actuellement sur une nouvelle méthode d’administration des ASO par injection intrathécale permettant une distribution beaucoup plus large du médicament dans le cerveau. Cette technique s’est jusque-là avérée efficace chez les nourrissons humains atteints d’autres maladies.
Enfin, comme il est essentiel d’avoir un taux de protéine MeCP2 correct dans le cerveau, l’équipe doit déterminer avec précision la dose d’ASO nécessaire pour chaque patient. C’est pourquoi, les études cliniques suivantes sont en cours avant de pouvoir intervenir sur l’Homme :
– Evaluation des biomarqueurs : La protéine MeCP2 régule d’autres protéines qui elles-mêmes ont un effet sur l’organisme. La surdose de la protéine MeCP2 entraine une variation de ces protéines. En identifiant des biomarqueurs/protéines qui sont régulés par la protéine MeCP2, les chercheurs pourront rapidement évaluer l’efficacité de l’ASO administré.
– Sévérité clinique : Etablir un lien entre le type de duplication et les symptômes qui en découle au cours du temps afin d’évaluer l´efficacité du traitement par rapport aux symptômes du patient.
– Etudes génétiques : Permettre de déterminer avec précision les types de duplication et adapter le dosage d’ASO à chaque individu.
L’objectif de ce projet est de trouver un médicament, déjà sur le marché, capable de réduire le niveau de cette protéine. Deux approches sont utilisées :
– Tester un maximum de médicaments actuellement approuvé par la FDA (Agence américaine du médicament) sur d’autres cibles thérapeutiques afin de voir s’ils ont un effet sur la protéine MeCP2 (ex : dégradation, inactivation etc..). L’avantage de cette méthode est que le développement clinique du médicament est grandement accéléré, puisque son profil de sécurité est validé.
– Tester chaque gène du génome pour identifier ceux qui régulent l’expression de la protéine MeCP2. Une fois ces régulateurs identifiés, les chercheurs s’efforceront de trouver des médicaments, déjà sur le marché, pour les inhiber. Plusieurs régulateurs du gène MECP2 ont déjà été identifiés. Un médicament ayant une action sur l’un de ces régulateurs a déjà permis d’améliorer certains symptômes chez la souris porteuse de la duplication du gène MECP2.
L´équipe du Dr. Pehlivan poursuit la recherche sur l’identification de nouveaux régulateurs et d´évaluer des médicaments afin de trouver ceux qui offriront la plus grande efficacité tout en limitant les possibles effets secondaires.
Pr. Anastasia Khvorova est une pionnière dans le domaine des oligonucléotides et fait partie de l’UMASS à Boston (Massachusetts) qui regroupe de nombreux experts en ARN, notamment le lauréat du Prix Nobel de médecine 2006 Craig Mello.
L’équipe du Pr. Khvorova a utilisé de petits oligonucléotides interférant avec l’ARN (SiRNA) afin d’empêcher la traduction des protéines ciblées en se liant à leur ARN messager et en favorisant sa dégradation. Des ciseaux moléculaires sont guidés par le SiRNA vers l’ARN messager MeCP2 pour le détruire, réduisant ainsi le niveau de protéine MeCP2 dans la cellule.
Le modèle développé par Pr. Khvorova montre une distribution robuste de SiRNA dans tout le cerveau et la moelle épinière. Son approche suggère qu’un traitement pourrait être administré une fois par année, afin de garder le taux de la protéine MeCP2 à un niveau constant.
Dr. Cohn et son équipe proposent une stratégie de modification du génome. Ce projet utilise la technique d´édition du génome connue sous le nom de CRISR-CAS9, qui a valu le Prix Nobel de Chimie 2020 à Emmanuelle Charpentier and Jennifer Doudna.
Cette technique consiste à „corriger“ directement l’ADN, conduisant dans les cas de duplication du gène MECP2, à supprimer définitivement et spécifiquement la zone dupliquée. Une seule copie du gène MECP2 subsiste alors dans chacune des cellules visées, ce qui a pour conséquence la normalisation de la concentration de protéine MeCP2.
Un modèle de souris pour tester cette stratégie thérapeutique a déjà été développé et est prête à être utilisée. Dr. Cohn et son équipe ont déjà démontré que cette technique fonctionne sur les fibroblastes (cellules de la peau) de patients atteints du syndrome de duplication du gène MECP2.
En utilisant la même approche, le groupe de chercheurs a également observé une amélioration des symptômes dans un modèle de souris ayant développé la distrophie musculaire de Duchenne.
La voie d’administration de ce type de nouveau traitement est en cours d‘évaluation.
HuidaGene Therapeutics est une société de biotechnologie basée à Shanghai, qui se concentre sur la découverte, l’ingénierie et le développement de nouveaux médicaments basés sur la technologie CRISPR. HuidaGene a développé le composé HG204, un vecteur viral adéno-associé (AAV) délivrant un complexe CRISPR-Cas13 dans les cellules. Spécialement conçu pour le syndrome de duplication du géne MECP2, le HG204 vise à réguler la surproduction de la protéine MeCP2 en induisant la dégradation de l’ARN MECP2 surexprimé. Ce candidat-médicament innovant a le potentiel de guérir le syndrome de la duplication de la protéine MeCP2 en une seule administration.
Des études précliniques utilisant le HG204 dans un modèle murin humanisé de MDS ont démontré une réduction significative de la protéine MeCP2 et une disparition des symptômes.
HuidaGene est en train de finaliser les études précliniques avec le HG204 et se prépare à un essai clinique pour les patients en Chine, qui devrait commencer à la mi-2024. Si cet essai est concluant, HuidaGene prévoira des essais cliniques dans d’autres pays tels que les États-Unis et l’Europe en 2025-2026.
Le 31 octobre 2023, la FDA (Food and Drug Administration, l’autorité sanitaire des États-Unis) a accordé à HG204 les désignations de maladie pédiatrique rare et de médicament orphelin. Celles-ci sont une première étape vers un essai clinique en dehors de la Chine et permettra un examen accéléré du dossier lors de l’enregistrement du médicament.
Un registre médical (ou épidémiologique) est une collection de données qui a pour but de répertorier les patients d’une maladie (âge, sexe, date des symptômes ou du diagnostic, sévérité de la maladie, localisation géographique…). Un registre permet de mieux suivre et caractériser une maladie : nombre de malades, caractéristiques épidémiologiques et médicales, évolution de la maladie chez les patients, etc…
Disposer d’un registre MECP2 est très important pour la recherche : la recherche clinique a besoin de connaître les patients atteints du syndrome de duplication du gène MECP2 pour recueillir le plus d’informations possible sur cette maladie rare.
Il existe actuellement plusieurs registres dans lesquels les personnes atteintes par ce syndrome peuvent être enregistrées. Ces registres permettent de faire progresser les connaissances sur le syndrome de duplication du gène MECP2 et de faire avancer la recherche d’un médicament.
Les chercheurs de l’institut de recherche neurologique au Texas (NRI) ont créé un registre international afin d’estimer de manière plus précise le nombre de personnes atteintes du syndrome. Outre d’établir la prévalence du syndrome, ce registre permet également de montrer l’importance du développement d’un médicament auprès des autorités de santé.
Même si vous ne souhaitez pas que votre enfant participe à des études cliniques, son inscription sur le registre est primordiale pour augmenter le nombre de malades répertoriés et donner plus de force aux actions de recherche bénéfiques à votre enfant et aux autres petits MECP2 du monde.
Pour inscrire votre enfant sur le registre, munissez-vous du rapport du généticien confirmant le diagnostic, et remplissez le formulaire de consentement. Celui-ci est actuellement disponible en 5 langues : français, anglais, allemand, espagnol et japonais. A la suite de l’évaluation de votre demande de participation, vous recevrez une confirmation de votre inscription au registre.
Afin d’augmenter les connaissances sur les déficiences intellectuelles liées aux mutations sur le chromosome X, l’équipe de Genida a mis en place un registre international.
Un questionnaire est à remplir par les parents ou professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients. Il permet d’identifier avec plus de précision les symptômes du syndrome ainsi que d’établir l’âge moyen d’apparition de ces symptômes.
L’équipe de l’institut du Telethon Kids (Australie) s’efforce de mieux caractériser les caractéristiques cliniques et l’histoire naturelle de la duplication du gène MECP2, encore trop peu connues.
Pour y parvenir, les chercheurs ont lancé la base de données internationale sur le syndrome (MDBase). Nous vous invitons à participer à cette initiative passionnante dont l’objectif est de recueillir des informations sur la santé et le bien-être des enfants et des adultes atteints de cette maladie.
Ces informations indispensables aideront les chercheurs du Telethon Kids à comprendre les changements qui peuvent survenir avec l’âge et permettront de mieux orienter les discussions entre parents et professionnels de la santé.
Les scientifiques présentent leurs travaux de recherche sur le syndrome de duplication du gène MECP2. Retrouvez les vidéos ici.
Les avancées de chaque projet de recherche sur le syndrome de duplication du gène MECP2 sont publiées périodiquement par les chercheurs. Retrouvez les articles ici.
Le syndrome de duplication du gène MECP2 est un trouble neurogénétique progressif qui
Shao et al. du groupe du Pr. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas,
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