Debido a la duplicación del gen MECP2, la proteína MeCP2 se produce en exceso en todas las células del organismo. Los trastornos asociados al síndrome de duplicación MECP2 se deben al exceso de esta proteína en el cerebro.
Grupos de investigación en todo el mundo están trabajando para comprender mejor el síndrome de duplicación MECP2 y desarrollar tecnologías innovadoras para su cura. Los esfuerzos para tratar el síndrome incluyen la reducción de los niveles de la proteína MECP2 mediante la edición genética (CRISPR Cas9), la supresión de la producción de la proteína (siARN, ASO y CRISPR Cas13) o la reutilización de medicamentos ya disponibles en el mercado para otras indicaciones.
En colaboración con la empresa farmacéutica IONIS Pharmaceutical, un equipo del Prof. Zoghbi, dirigido por el Dr. Davut Pehlivan, ha desarrollado un fármaco perteneciente a la familia de los «Antisentido» (ASO). Esta molécula, en fase de evaluación clínica, reduce específicamente el nivel de la proteína MeCP2 en las células cerebrales.
El equipo dirigido por Zoghbi y Pehlivan ha desarrollado un modelo en ratones en el que este manifiesta los síntomas típicos observados en los niños con síndrome de duplicación MECP2.
En 2015, el equipo demostró que es posible revertir los síntomas del síndrome en este modelo en ratones. La normalización de la concentración de la proteína MeCP2 tras la administración de ASO permitió mejorar todos los síntomas característicos del síndrome en los ratones, incluso cuando se iniciaba el tratamiento a una edad avanzada.
En 2021, con el fin de prepararse para los estudios clínicos, el equipo del Prof. Zoghbi creó un modelo en ratones que al igual que los niños con MDS tiene 2 copias del gen humano MECP2. Este nuevo modelo de ratón confirmó los resultados obtenidos anteriormente con ASO. Estos resultados dan esperanzas de poder revertir los síntomas también en humanos. Para ello es necesario administrar ASO de forma eficaz al cerebro y controlar con seguridad el nivel de la proteína MeCP2.
Los investigadores trabajan actualmente en un nuevo método de administración de ASOs mediante inyección intracerebroventricular que permite una distribución mucho más amplia del fármaco en el cerebro. Hasta ahora, esta técnica ha demostrado su eficacia en bebés humanos con otras enfermedades.
Por último, como es fundamental tener el nivel correcto de proteína MeCP2 en el cerebro, el equipo debe determinar con precisión la dosis de ASO necesaria para cada paciente. Por este motivo, se están llevando a cabo los siguientes estudios clínicos antes de poder intervenir en seres humanos:
– Evaluación de biomarcadores: La MeCP2 regula otras proteínas que afectan al organismo. Una sobredosis de MeCP2 provoca un cambio en dichas proteínas. Mediante la identificación de biomarcadores/proteínas reguladas por MeCP2, los investigadores podrán evaluar rápidamente la eficacia del ASO administrado.
– Gravedad clínica: Establecer un vínculo entre el tipo de duplicación y los síntomas resultantes a lo largo del tiempo para evaluar la eficacia del tratamiento en relación con los síntomas del paciente.
– Estudios genéticos: Determinar con precisión el tipo de duplicación y adaptar la dosis de ASO en cada individuo.
El objetivo de este proyecto es identificar un fármaco ya comercializado capaz de reducir el nivel de esta proteína utilizando dos enfoques:
-Probar un máximo de fármacos actualmente aprobados por la FDA (US Drug Administration) sobre otros blancos terapéuticas para ver si tienen un efecto sobre la proteína MeCP2 (por ejemplo, degradación, inactivación, etc…). La ventaja de este método es que el desarrollo clínico del fármaco se acelerará enormemente ya que se valida su perfil de seguridad.
-Probar cada gen del genoma para identificar aquellos que regulan la expresión de la proteína MeCP2, una vez identificados estos reguladores, los investigadores trabajarán para encontrar fármacos ya comercializados que los inhiban. Hasta ahora, se han identificado varios reguladores del gen MECP2. Un fármaco que actúa sobre uno de estos reguladores ya ha mejorado algunos síntomas en ratones con MDS.
El equipo del Dr. Pehlivan sigue identificando nuevos reguladores y evaluando fármacos para encontrar los que ofrezcan la mayor eficacia limitando al mismo tiempo los posibles efectos secundarios.
La profesora Anastasia Khvorova es pionera en el campo de los oligonucleótidos y pertenece a la UMASS de Boston (Massachusetts) que cuenta con numerosos expertos en ARN, entre ellos el Premio Nobel de Medicina 2006 Craig Mello.
El equipo de la profesora Khvorova utilizó pequeños oligonucleótidos de interferencia del ARN (SiARN) para impedir la traducción de proteínas blanco uniéndose a su ARN mensajero y promoviendo su degradación. El SiARN guía unas tijeras moleculares que varían el ARN mensajero de MeCP2 para destruirlo, reduciendo así el nivel de proteína MeCP2 en la célula.
El modelo desarrollado por la profesora Khvorova muestra una sólida distribución del SiARN por todo el cerebro y la médula espinal. Su planteamiento sugiere que podría administrarse un tratamiento una vez al año para mantener constante el nivel de proteína MeCP2.
Dr. Cohn y su equipo proponen una estrategia para la edición del genoma. Este proyecto utiliza la técnica de edición del genoma conocida como CRISPR-CAS9, galardonada con el Premio Nobel de Química 2020 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.
Esta técnica consiste en «corregir» directamente el ADN, lo que conlleva en el caso del síndrome de duplicación MECP2 a la supresión definitiva y específica de la zona duplicada, quedando solo una copia del gen MECP2 en cada una de las células blanco, lo que da lugar a la normalización de la concentración de proteína MeCP2.
Ya se ha desarrollado un modelo en ratones para probar esta estrategia terapéutica y está listo para su uso. Dr. Cohn y su equipo ya han demostrado que esta técnica funciona en fibroblastos (células de la piel) de pacientes con síndrome de duplicación MECP2.
Utilizando el mismo enfoque, el grupo de investigación también observó una mejora de los síntomas en un modelo en ratones que desarrolló distrofia muscular de Duchenne.
Actualmente se está evaluando la vía de administración de este nuevo tipo de tratamiento.
HuidaGene Therapeutics es una empresa de biotecnología con sede en Shanghái, centrada en el descubrimiento, la ingeniería y el desarrollo de nuevos medicamentos basados en CRISPR. HuidaGene ha desarrollado el HG204, un vector viral adenoasociado (AAV) que introduce en las células un complejo CRISPR-Cas13. Especialmente diseñado para el síndrome de duplicación de MECP2, el HG204 pretende regular la sobreproducción de los niveles de proteína MeCP2 induciendo la degradación del ARN de MECP2 sobreexpresado. Este innovador candidato a fármaco tiene el potencial de curar los MDS mediante una única administración.
Los estudios preclínicos con HG204 en un modelo de ratón humanizado de MDS demostraron una reducción significativa de la proteína MeCP2 y la reversión de los síntomas.
HuidaGene está finalizando los estudios preclínicos con HG204 y preparándose para un ensayo clínico con pacientes en China, cuyo inicio está previsto para mediados de 2024. Si este ensayo tiene éxito, HuidaGene planificará ensayos clínicos en otros países como EE.UU. y Europa en 2025-2026.
El 31 de octubre de 2023, la FDA (Food and Drug Administration, la autoridad sanitaria de EE.UU.) concedió las designaciones de Enfermedad Pediátrica Rara y de Medicamento Huérfano al HG204. Estas designaciones reglamentarias son un primer paso hacia un ensayo clínico fuera de China y permitirán una revisión acelerada del expediente tras el registro del medicamento.
Un registro médico (o epidemiológico) es una recopilación de datos que permite enumerar y describir a los pacientes con una enfermedad concreta (edad, sexo, fecha de los síntomas o del diagnóstico, gravedad de la enfermedad, localización geográfica, etc.). Un registro permite un mejor seguimiento y caracterización de una enfermedad: número de pacientes, datos epidemiológicos y médicos, características, evolución de la enfermedad en los pacientes, etc.
Disponer de un registro de MECP2 es muy importante para la investigación ya que es necesario conocer a los pacientes con síndrome de duplicación de MECP2 para recopilar toda la información posible sobre esta enfermedad rara.
Actualmente existen varios registros en los que pueden inscribirse las personas con este síndrome. Estos registros ayudan a avanzar en el conocimiento de MECP2 y a avanzar en la búsqueda de un fármaco.
Investigadores del Instituto de Investigación Neurológica (NRI) han creado un registro internacional para calcular con mayor precisión el número de personas que padecen el síndrome. Además de establecer la prevalencia del síndrome, esto también ayudará a demostrar la importancia del desarrollo de fármacos a las autoridades sanitarias.
Aunque no desee que su familiar afectado participe en estudios clínicos, su inscripción en el registro es importante para él y para todos los demás niños con MECP2 del mundo.
Para inscribir a su familiar afectado en el registro, tenga a mano el informe del genetista que confirma el diagnóstico y rellene el formulario de consentimiento. El formulario de consentimiento está disponible actualmente en 5 idiomas: inglés, francés, alemán, español y japonés. Tras evaluar su solicitud, recibirá una confirmación de su inclusión en el registro.
Para aumentar el conocimiento sobre las discapacidades intelectuales relacionadas con mutaciones en el cromosoma X, el equipo Genida ha creado un registro internacional.
Este registro es un cuestionario que deben cumplimentar los padres o los profesionales de la salud implicados en el cuidado de los pacientes. Dicho registro permite una identificación más precisa de los síntomas del síndrome, así como de la edad media de aparición de estos síntomas.
El equipo del Telethon Kids Institute (Australia) está trabajando para identificar mejor las características clínicas y la historia natural de la duplicación del gen MECP2 que aún no se conocen bien.
Para lograrlo, los investigadores han puesto en marcha la base de datos internacional sobre el síndrome (MDBase). Le invitamos a participar en esta apasionante iniciativa, cuyo objetivo es recopilar información sobre la salud y el bienestar de los niños y adultos con esta enfermedad.
Esta información tan necesaria ayudará a los investigadores de Telethon Kids a comprender los cambios que pueden producirse con la edad y permitirá enfocar mejor las conversaciones entre padres y profesionales de la salud.
Los científicos presentan sus investigaciones sobre el síndrome de duplicación del gen MECP2. Encuentre los vídeos aquí.
Los investigadores publican periódicamente los avances de cada proyecto de investigación sobre el síndrome de duplicación del gen MECP2. Encuentre los artículos aquí.
El síndrome de duplicación MECP2 (MDS) es un trastorno neurogenético progresivo con discapacidad
Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas,
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