Prof. Huda Zoghbi et al. (Baylor College of Medicine, Texas, USA) veröffentlichen in der Zeitschrift Nature einen Artikel mit dem Titel „Reversibler Phänotyp bei Mäusen durch die Verwendung von genetischer Rettung oder Antisense-Oligonukleotiden“. In diesem Artikel werden die Ergebnisse der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) bei der Korrektur von MeCP2-Spiegeln und umgekehrt von Verhaltens-, molekularen und elektrophysiologischen Störungen bei einem Tiermodell mit MeCP2-Genduplikation vorgestellt.
Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides, Huda Zoghbi et al., Nature 528, 123–126 (2015)
ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS: (Übersetzt aus dem Englischen):
Eine Variation der Kopienanzahl wurde häufig mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und Autismus in Verbindung gebracht. Das MECP2-Genduplikation Syndrom ist eine der häufigsten Genom-Umstellungen bei Jungen und ist durch ein autistisches Spektrum, geistige Behinderung, motorische Dysfunktion, Angstzustände, epileptische Anfälle, Infektionen des Atmungssystems und frühen Tod gekennzeichnet.
Die große Vielfalt der Defizite, die durch die Überexpression des MeCP2-Proteins verursacht werden, stellt eine große Herausforderung für herkömmliche Therapieansätze dar, die auf biochemischen Wegen beruhen. Daher haben wir therapeutische Strategien untersucht, die direkt auf das MeCP2-Protein abzielen und das Potenzial haben, in eine klinische Therapie überführt zu werden.
Die erste Frage, der wir nachgegangen sind war, ob die neurologische Dysfunktion nach dem Auftreten von Symptomen reversibel ist. Die Umkehrung von Phänotypen bei symptom-behafteten erwachsenen Mäusen wurde in einigen Modellen des monogenen Verlusts von neurologischen Funktionen nachgewiesen, insbesondere dem Verlust von MeCP2 beim Rett-Syndrom. Dies deutet darauf hin, dass zumindest in einigen Fällen die Neuroanatomie ausreichend intakt bleiben kann, so dass die Korrektur der diesen Störungen zugrunde liegenden molekularen Dysfunktion, eine gesunde Physiologie wiederherstellen kann.
In Anbetracht der Tatsache, dass beim MECP2-Duplikation Syndrom keine Neurodegeneration (Zerstörung der Nervenzellen im Gehirn) auftritt, vermuten wir, dass die Wiederherstellung normaler MeCP2-Spiegel bei erwachsenen Mäusen mit MECP2-Duplikation die Korrektur ihres Phänotyp ermöglichen würde.
Durch die Erzeugung und Charakterisierung eines MECP2-überexprimierenden Mausmodells zeigen wir hier, dass die Korrektur der MeCP2-Spiegel die Defizite im Verhalten, auf molekularer und elektrophysiologischer Ebene weitgehend umkehrt.
Wir haben MeCP2 auch mithilfe einer Antisense-Oligonukleotid-Strategie (ASO) reduziert, die ein größeres Umwandlungspotenzial besitzt.
Antisense-Oligonukleotide sind kleine, modifizierte Nukleinsäuren, die selektiv mit der aus einem Ziel-Gen transkribierten Boten-RNA (mRNA) verbinden können und diese damit stumm schalten können. Sie wurden erfolgreich zur Korrektur von Defiziten in verschiedenen Mausmodellen eingesetzt.
Wir stellen fest, dass die Antisense-Oligonukleotide eine weitgehende Wiederherstellung des Phänotyps in symptomatischen, transgenen, erwachsenen Mäusen mit MECP2-Duplikation implizieren und die MECP2-Spiegel in lymphoblastoiden Zellen von Patienten mit MECP2-Duplikation dosisabhängig korrigieren.
