La Prof.ssa Huda Zoghbi e collaboratori al Baylor College of Medicine in Texas, USA hanno pubblicato un articolo intitolato “Reversibilita’ del fenotipo nel topo utilizzando il salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso”. Questo articolo presenta il risultato dell’uso di oligonucleotidi antisenso nel correggere i livelli di MeCP2 e provocare una reversione dei disturbi comportamentali, molecolari e elettrofisiologici nei modelli di animali con Sindrome da duplicazione di MECP2.
Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides, Huda Zoghbi et al., Nature 528, 123–126 (2015)
RIASSUNTO DELL’ARTICOLO:
Una variazione del numero di copie del gene e’ stata frequentemente associata a ritardo dello sviluppo, disabilita’ intellettiva e disturbi appartenenti allo spettro autistico. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 e’ uno dei riarrangiamenti genomici piu’ comuni nei maschi ed e’ caratterizzato da autismo, disabilita’ intellettiva, disfunzioni motorie, ansia, epilessia, frequenti infezioni alle vie respiratorie e morte precoce.
L’ampia gamma di deficit causati dalla proteina MECP2 prodotta in eccesso pone una grande sfida agli approcci terapeutici tradizionali basati su considerazioni biochimiche. Di conseguenza, abbiamo perseguito strategie che hanno come target direttamente la proteina MeCP2 e sono suscettibili di essere trasposte in una terapia clinica.
La prima domanda a cui abbiamo cercato di dare una risposta e’ se la disfunzione neurologica possa essere reversibile una volta che i sintomi si sono evidenziati. La reversione del fenotipo in topi adulti sintomatici è stata dimostrata in modelli di disturbi neurologici dovuti a ”loss-of-function” monogenica, tra i quali la perdita di MeCP2 nella sindrome di Rett. Ciò indica che, almeno in alcuni casi, la neuroanatomia può rimanere sufficientemente intatta cosi’ che la correzione della disfunzione molecolare alla base di questi disturbi possa ristabilire una fisiologia sana.
Data l’assenza di neurodegenerazione nella Sindrome da Duplicazione di MECP2, noi proponiamo che il ripristino dei normali livelli di MeCP2 negli adulti di topi modello possa corregger il loro fenotipo.
Creando e caratterizzando un modello di topo con proteina MeCP2 sovra espressa, dimostriamo che la correzione dei livelli di MeCP2 inverte in gran parte i deficit comportamentali, molecolari e elettrofisiologici.
I livelli di MeCP2 sono stati ridotti usando un oligonucleotide antisenso.
Queste molecole sono acidi nucleici modificati che possono ibridizzarsi selettivamente con l’RNA messaggero trascritto da un gene silenziandolo e sono gia’ stati usati con successo in diversi modelli di topo.
Abbiamo scoperto che il trattamento con oligonucleotidi antisenso induce un ampio ripristino del fenotipo in topi adulti transgenici con i sintomi da Sindrome da duplicazione di MECP2 (MECP2-TG) e correggono i livelli di MeCP2 nelle cellule linfoblastoidi dei pazienti affetti da Sindrome da duplicazione di MECP2 in relazione alla dose di oligonucleotide somministrata.
