Symptômes réversibles chez la souris

Pr. Huda Zoghbi et al. (Baylor College of Medicine, Texas, USA) ont publié un article dans la revue Nature intitulé «Phénotype réversible chez la souris par l’utilisation de sauvetage génétique ou oligonucléotides antisens ». Cet article présente les résultats de l’utilisation des oligonucléotides antisens (ASO) dans la correction des niveaux de MeCP2 et l’inversement des troubles comportementaux, moléculaires et électrophysiologiques chez un modèle animal présentant une duplication du gène MECP2.

Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides, Huda Zoghbi et al., Nature 528, 123–126 (2015)


RESUMÉ DE L’ARTICLE (Traduit de l’anglais):

Une variation du nombre de copie a fréquemment été associée avec un retard de développement, une déficience intellectuelle et un spectre autistique. Le syndrome de la duplication du gène MECP2 est un un réarrangement du génome touchant essentiellement les personnes de sexe masculin et est caractérisé par un spectre autistique, une déficience intellectuelle, un dysfonctionnement moteur, de l’anxiété, des crises d’épilepsie, des infections du système respiratoire et une mort précoce.

La grande variété des déficits causés par la surexpression de la protéine MeCP2 constitue un défi de taille pour les approches thérapeutiques traditionnelles basées sur les voies biochimiques. Par conséquent, nous avons étudié des stratégies thérapeutiques qui ciblent directement la protéine MeCP2 et sont susceptibles d’être transposées en thérapie clinique.

La première question que nous avons abordée était de savoir si le dysfonctionnement neurologique est réversible après l’apparition des symptômes. L’inversion des phénotypes chez les souris adultes symptomatiques a été démontrée dans certains modèles de perte monogénique de fonctions neurologiques, notamment la perte de MeCP2 dans le syndrome de Rett. Ceci indique que, au moins dans certains cas, la neuroanatomie peut rester suffisamment intacte pour que la correction du dysfonctionnement moléculaire sous-jacent à ces troubles puisse rétablir une physiologie saine.

Étant donné l’absence de neurodégénérescence dans le syndrome de duplication de MECP2, nous pensons que la restauration de niveaux normaux de MeCP2 chez les souris adultes présentant une duplication de MECP2 devrait permettre de corriger leur phénotype.

En générant et en caractérisant un modèle de souris surexprimant Mecp2, nous montrons ici que la correction des niveaux de MeCP2 inverse largement les déficits comportementaux, moléculaires et électrophysiologiques.

Nous avons également réduit MeCP2 en utilisant une stratégie d’oligonucléotide antisens, qui a un plus grand potentiel de traduction.

Les oligonucléotides antisens sont de petits acides nucléiques modifiés qui peuvent s’hybrider de manière sélective avec l’ARN messager transcrit à partir d’un gène cible et le rendre silencieux et ont été utilisés avec succès pour corriger des déficits dans différents modèles de souris.

Nous constatons que les oligonucléotides antisens induisent un large rétablissement du phénotype chez les souris symptomatiques transgéniques adultes ayant une duplication de MECP2 et corrige les niveaux de MeCP2, de manière dose-dépendante, dans les cellules lymphoblastoïdes de patients présentant une duplication de MECP2.


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