Aufgrund der Duplikation des MeCP2-Gens wird das MeCP2-Protein in allen Körperzellen im Übermaß produziert. Die mit dem MECP2-Duplikation Syndrom verbundenen Störungen sind auf den Überschuss dieses Proteins im Gehirn zurückzuführen.
Forschungsgruppen weltweit arbeiten daran, das MECP2-Duplikationssyndrom besser zu verstehen und innovative Technologien zur Heilung zu entwickeln. Die Bemühungen zur Behandlung des Syndroms umfassen die Reduzierung der MECP2-Proteinwerte durch Genom-Editierung (CRISPR Cas9), die Unterdrückung der Proteinproduktion (SiRNA, ASO und CRISPR Cas13) oder die Wiederverwendung von bereits auf dem Markt befindlichen Medikamenten für andere Indikationen (Repositionierung).
In Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen IONIS Pharmaceutical hat eine Gruppe um Prof. Zoghbi unter der Leitung von Dr. Davut Pehlivan ein potenzielles Medikament, welches zur Familie der „Antisense“ (ASO) Nukleotide gehört, entwickelt. Diese im klinischen Entwicklungsstadium befindliche Substanz reduziert gezielt die Menge des Proteins MeCP2 in Gehirnzellen und anderen Zellen.
Das Team um Zoghbi und Pehlivan entwickelte ein Mausmodell, in dem die Maus die typischen Symptome zeigt, die bei Kindern mit dem MeCP2-Genduplikation Syndrom beobachtet werden.
Im Jahr 2015 zeigte das Team um Zoghbi und Pehlivan, dass es möglich sei die Symptome des Syndroms in diesem Mausmodel umzukehren. Die Normalisierung der Konzentration des MeCP2-Proteins nach der Verabreichung von ASO führte bei den Mäusen zu einer Verbesserung aller typischen Symptome des Syndroms, selbst wenn die Behandlung erst im fortgeschrittenen Alter begonnen wurde.
Zur Vorbereitung auf klinische Studien im Jahr 2021 hat das Team von Prof. Zoghbi ein Mausmodell entwickelt, das wie die Kinder mit MECP2-Genduplikation Syndrom zwei Kopien des menschlichen MECP2-Gens besitzt. Dieses neue Mausmodell bestätigte die Ergebnisse, die zuvor mit ASO erzielt wurden. Diese Ergebnisse geben Anlass zur Hoffnung, die Symptome auch beim Menschen umkehren zu können. Dazu ist es notwendig, ASOs wirksam in das Gehirn zu bringen und den Spiegel des MeCP2-Proteins sicher zu kontrollieren.
Die ForscherInnen arbeiten derzeit an einer neuen Methode zur Verabreichung von ASOs durch intrathekal Injektion, die eine wesentlich breitere Verteilung des Medikaments im Gehirn ermöglicht. Diese Technik hat sich bislang bei menschlichen Säuglingen mit anderen Krankheiten als wirksam erwiesen.
Da schließlich ein korrekter MeCP2-Proteinspiegel im Gehirn von entscheidender Bedeutung ist, muss das Team die für jeden Patienten erforderliche ASO-Dosis genau bestimmen. Aus diesem Grund werden derzeit die folgenden klinischen Studien durchgeführt, bevor das Projekt am Menschen durchgeführt werden kann:
– Bewertung von Biomarkern: Das Protein MeCP2 reguliert andere Proteine, die ihrerseits eine Wirkung auf den Körper haben. Eine Überdosis des MeCP2-Proteins führt zu einer Veränderung dieser Proteine. Durch die Identifizierung von Biomarkern/Proteinen, die durch das MeCP2-Protein reguliert werden, können die ForscherInnen die Wirksamkeit der verabreichten ASO schnell beurteilen.
– Klinischer Schweregrad: Es soll eine Verbindung zwischen dem Typ der Duplikation und den daraus resultierenden Symptomen im Laufe der Zeit hergestellt werden, um die Wirksamkeit der Behandlung in Bezug auf die Symptome des Patienten zu bewerten.
– Genetische Studien: Zur genauen Bestimmung der Duplikationstypen und zur Anpassung der ASO-Dosierung an die jeweilige Person.
Das Ziel dieses Projekts ist es, ein bereits auf dem Markt befindliches Medikament zu finden, das den Spiegel dieses Proteins mithilfe von zwei Ansätzen senken kann:
– Es werden möglichst viele der derzeit von der FDA (US-Arzneimittelbehörde) zugelassenen Medikamente an anderen therapeutischen Zielen getestet, um zu sehen, ob sie eine Wirkung auf das MeCP2-Protein haben (z. B. durch Abbau, Inaktivierung usw.). Der Vorteil dieser Methode ist, dass die klinische Entwicklung des Medikaments stark beschleunigt werden könnte, da sein Sicherheitsprofil bereits schon validiert ist.
– Jedes Gen im Genom testen, um diejenigen zu identifizieren, die die Expression des MeCP2-Proteins regulieren. Sobald diese Regulatoren identifiziert sind, werden sich die ForscherInnen bemühen, Medikamente zu finden, die bereits auf dem Markt sind, um sie zu hemmen. Bisher wurden mehrere Regulatoren des MeCP2-Gens identifiziert. Ein Medikament, das auf einen dieser Regulatoren wirkt, hat bereits zur Verbesserung einiger Symptome bei MDS-Mäusen geführt.
Das Team von Dr. Pehlivan identifiziert weiterhin neue Regulatoren und bewertet Medikamente, um diejenigen zu finden, die die größte Wirksamkeit bieten bei gleichzeitiger Minimierung möglicher Nebenwirkungen.
Prof. Anastasia Khvorova ist eine Pionierin auf dem Gebiet der Oligonukleotide und Teil des UMASS in Boston, Massachusetts, das viele RNA-Experten vereint, darunter den Nobelpreisträger für Medizin von 2006 Craig Mello.
Das Team von Prof. Khvorova verwendete kleine Oligonukleotide, die mit RNA (SiRNA) interferieren, um die Umwandlung der Zielproteine zu verhindern, indem sie sich an deren Boten-RNA binden und deren Abbau fördern. Molekulare Scheren werden von der SiRNA auf die MeCP2-Boten-RNA gelenkt, um sie zu zerstören und so die Menge des MeCP2-Proteins in der Zelle zu verringern.
Das von Prof. Khvorova entwickelte Modell zeigt eine robuste Verteilung der SiRNA im gesamten Gehirn und Rückenmark. Ihr Ansatz deutet darauf hin, dass eine Behandlung einmal pro Jahr verabreicht werden könnte, um den Spiegel des MeCP2-Proteins auf einem konstanten Niveau zu halten.
Dr. Cohn und sein Team schlagen eine Strategie zur Veränderung des Genoms vor. Das Projekt nutzt die als CRISR-CAS9 bekannte Technik der Genomeditierung, für die Emmanuelle Charpentier and Jennifer Doudna 2020 den Nobelpreis für Chemie erhielten.
Bei dieser Technik wird die DNA direkt „korrigiert“, was im Fall von MECP2-Genduplikation Syndrom dazu führt, dass der duplizierte Bereich endgültig und gezielt entfernt wird. In jeder der Zielzellen verbleibt nur eine Kopie des MECP2-Gens, was zu einer Normalisierung der Konzentration des MeCP2-Proteins führt.
Ein Mausmodell zum Testen dieser Behandlungsstrategie wurde bereits entwickelt und ist einsatzbereit. Dr. Cohn und sein Team haben bereits gezeigt, dass diese Technik bei Fibroblasten von Patienten mit MECP2-Genduplikation Syndrom funktioniert.
Mit demselben Ansatz beobachtete die Forschergruppe auch eine Verbesserung der Symptome in einem Mausmodell, das die Duchenne-Muskeldistrophie entwickelt hatte.
Die Verabreichungsweise für diese Art der neuen Behandlung wird derzeit noch geprüft.
HuidaGene Therapeutics ist ein Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Shanghai, das sich auf die Entdeckung, das Engineering und die Entwicklung neuartiger CRISPR-basierter Arzneimittel konzentriert. HuidaGene hat HG204 entwickelt, einen adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektor, der einen CRISPR-Cas13-Komplex in Zellen einbringt. HG204 wurde speziell für das MECP2-Duplikationssyndrom entwickelt und zielt darauf ab, die Überproduktion des MeCP2-Proteins zu regulieren, indem es den Abbau der überexprimierten MECP2-RNA induziert. Dieser innovative Arzneimittelkandidat hat das Potenzial, MDS durch eine einzige Verabreichung zu heilen.
Präklinische Studien, bei denen HG204 in einem humanisierten MDS-Mausmodell eingesetzt wurde, zeigten eine signifikante Reduzierung des MeCP2-Proteins und eine Umkehrung der Symptome.
HuidaGene ist dabei, die präklinischen Studien mit HG204 abzuschließen und bereitet sich auf eine klinische Studie für Patienten in China vor, die Mitte 2024 beginnen soll. Wenn diese Studie erfolgreich verläuft, plant HuidaGene für 2025-2026 klinische Studien in anderen Ländern wie den USA und Europa.
Am 31. Oktober 2023 erteilte die FDA (Food and Drug Administration, die Gesundheitsbehörde der USA) HG204 sowohl den Status einer seltenen pädiatrischen Krankheit als auch den eines Arzneimittels für seltene Leiden. Diese Zulassungen sind ein erster Schritt in Richtung einer klinischen Studie außerhalb Chinas und ermöglichen eine beschleunigte Prüfung des Dossiers bei der Registrierung des Medikaments.
Ein Register ist eine organisierte Vorgehensweise, um möglichst viele Informationen über diese seltene Krankheit zu sammeln (Alter, Geschlecht, Datum des Eintretens der Symptome oder der Diagnose, Verlauf und Ausmaß, geografische Lokalisierung…). Ein Register erlaubt es eine Krankheit oder ein Syndrom besser zu verfolgen und damit charakterisieren.: Anzahl der Betroffenen, epidemiologische und medizinische Charakterisierung. Krankheitsverlauf.
Ein Register ist sehr wichtig für die Forschung und Erforschung der Krankheit. Die klinische Forschung muss die Patienten mit MECP2-Genduplikation Syndrom kennen, um ein Maximum an Information dieses Syndrom sammeln zu können.
Es gibt mehrere Register, in denen Kinder mit der MECP2-Verdopplung registriert werden können, um das Wissen über das MECP2-Genduplikation Syndrom zu erweitern und die Suche nach einem Medikament voranzutreiben.
Forscher des Neurologisches Forschungsinstitut (NRI) haben ein internationales Register erstellt, um die Anzahl der Menschen mit dem Syndrom genauer zu bestimmen. Neben der Feststellung der Prävalenz des Syndroms wird dies auch dazu beitragen, den Gesundheitsbehörden zu zeigen, wie wichtig die Entwicklung eines Medikaments ist.
Auch wenn Sie nicht wünschen, dass Ihr Angehöriger an klinischen Studien teilnimmt, so ist Ihr Beitrag im Register unglaublich wichtig für alle Kinder mit MECP2-Genduplikation Syndrom auf dieser Welt.
Für den Eintrag in das Register benötigen Sie den Report Ihres Genetikers, der die Diagnose des MECP2-Genduplikation Syndrom erstellt hat. Weiterhin müssen Sie den Fragebogen der Einverständniserklärung auffüllen. Das ist alles. Der Fragebogen ist derzeit in fünf Sprachen verfügbar: Deutsch, Englisch, Französisch, Spanisch und Japanisch. Ihre Einschreibung ins Register wird überprüft und Sie erhalten dann eine Bestätigung Ihrer Einschreibung.
Um das Wissen über intellektuelle Behinderungen, die mit Mutationen auf dem X-Chromosom verbunden sind, zu erweitern, hat das Genida-Team ein internationales Register eingerichtet.
Dieses Register besteht aus einem Fragebogen, der von den Eltern oder von den an der Betreuung der Patienten beteiligten Gesundheitsfachkräften, ausgefüllt werden muss Es ermöglicht eine genauere Identifizierung der Symptome des Syndroms sowie die Ermittlung des Durchschnittsalters, in dem diese Symptome auftreten.
Das Team des Telethon Kids Institute (Australien) bemüht sich um eine bessere Charakterisierung der klinischen Merkmale und des natürlichen Verlaufs der noch zu wenig bekannten MECP2-Genduplikation.
Um dies zu erreichen, haben die ForscherInnen die internationale Datenbank für das Syndrom (MDBase) ins Leben gerufen. Wir laden Sie ein, sich an dieser spannenden Initiative zu beteiligen, deren Ziel es ist, Informationen über die Gesundheit und das Wohlbefinden von Kindern und Erwachsenen mit dieser Krankheit zu sammeln.
Diese unverzichtbaren Informationen werden den ForscherInnen des Telethon Kids dabei helfen, die Veränderungen zu verstehen, die mit zunehmendem Alter auftreten können, und die Gespräche zwischen Eltern und Gesundheitsfachkräften klarer zu machen.
Wissenschaftler stellen ihre Forschungsarbeit über das MECP2-Genduplikation Syndrom vor. Hier finden Sie die Videos.
Die Fortschritte jedes Forschungsprojekts zum MECP2-Genduplikation Syndrom werden von den ForscherInnen in regelmäßigen Abständen veröffentlicht. Hier finden Sie die Artikel.
Das MECP2 Genduplikation Syndrom (MDS) ist eine fortschreitende neurogenetische Erkrankung, die sowohl zu
Prof. Huda Zoghbi et al. (Baylor College of Medicine, Texas, USA) veröffentlichen in
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