"Reversione dei fenotipi in modelli di topi MECP2 usando oligonucleotidi antisenso".

Prof.ssa Huda Zoghbi and collaborators at Baylor College of Medicine in Texas, USA have published an article entitled "Reversibilita' del fenotipo nel topo utilizzando il salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso". This article presents the results of using antisense oligonucleotides to correct MeCP2 levels and provoke a reversal of behavioural, molecular and electrical disorders in animal models with MECP2 duplication syndrome.

Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides, Huda Zoghbi et al, Nature 528, 123-126 (2015)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

A variation in the number of copies of the gene has been frequently associated with developmental delay, intellectual disability and disturbances belonging to the autistic spectrum. The MECP2 Duplication Sindrome is one of the most common genomic rearrangements in maschi and is characterised by autism, intellectual disability, motor deficiencies, anxiety, epilepsy, frequent respiratory infections and early death.

The wide range of deficits caused by the MECP2 protein produced in excess poses a major challenge to traditional therapeutic approaches based on biochemical considerations. Di conseguenza, abbiamo perseguito strategie che hanno come target direttamente la proteina MeCP2 e sono suscettibili di essere trasposte in una terapia clinica.

La prima domanda a cui abbiamo cercato di dare una risposta e' se la disfunzione neurologica possa essere reversibile una volta che i sintomi si sono evidenziati. The reversal of the phenomenon in adult sintomatous patients has been demonstrated in models of neurological disorders due to monogenic loss-of-function, such as the loss of MeCP2 in Rett sindrome. Ciò indica che, almeno in alcuni casi, la neuroanatomia può rimanere sufficientemente intatta cosi' che la correzione della disfunzione molecolare alla base di questi disturbi possa ristabilire una fisiologia sana.

Data l'assenza di neurodegenerazione nella Sindrome da Duplicazione di MECP2, noi proponiamo che il ripristino dei normali livelli di MeCP2 negli adulti di topi modello possa corregger il loro fenotipo.

Creando e caratterizzando un modello di topo con proteina MeCP2 sovra espressa, dimostriamo che la correzione dei livelli di MeCP2 inverte in gran parte i deficit comportamentali, molecolari e elettrofisiologici.

I livelli di MeCP2 sono stati ridotti usando un oligonucleotide antisenso.

Queste molecole sono acidi nucleici modificati che possono ibridizzarsi selettivamente con l'RNA messaggero trascritto da un gene silenziandolo e sono gia' stati usati con successo in diversi modelli di topo.

We have found that treatment with antisense oligonucleotides induces a significant recovery of the fenotipo in transgenic adults with symptoms of MECP2 duplication disease (MECP2-TG) and corrects MeCP2 levels in the linfoblastoid cells of patients with MECP2 duplication disease in relation to the dose of oligonucleotides administered.