Fenotipo reversible en un modelo humanizado en ratones

Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en Science Translational medicine titulado " Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo humanizado del síndrome de duplicación MECP2 en ratones".

Each species has its own genes, which code for proteins that are exclusive to each species. Es posible que las proteínas humanas y de ratón sean ligeramente diferentes. The model used in the work presented, known as the "humanised model", allows better evaluation of the activity of antisense oligonucleotides (ASOs) specifically on the human protein produced by a rat. Por lo tanto, está más cerca del futuro uso de ASO en humanos.

Este artículo presenta los resultados obtenidos tras la inyección intracerebroventricular de oligonucleótidos antisentido en un modelo de duplicación génica " MECP2 humanizado " en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno.

La administración redujo eficazmente la expresión del MECP2 en todo el cerebro de estos ratones, alivió varios déficits conductuales y restauró la expresión de algunos genes regulados por el MeCP2 de forma dosis-dependiente y sin toxicidad alguna.

Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

SUMMARY OF THE PUBLICATION

Many forms of intellectual disability are due to variations in the number of copies, and to date there have been no proven treatment options for this class of disorders. El síndrome de duplicación MECP2 (MDS) es uno de los reordenamientos genómicos más comunes en varones y resulta de duplicaciones que abarcan el locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Anteriormente demostramos que la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede reducir la cantidad de proteína MeCP2 en un modelo en ratones con MDS y revertir las características de la enfermedad.

Este modelo en ratones con MDS, sin embargo, presentaba un alelo humano transgénico y un alelo de ratón, estando este último protegido de la terapia MECP2-ASO específica para humanos.

Because MeCP2 is a dose-sensitive protein, the ASO must be titrated in such a way that the MeCP2 cantidad is not reduced too much, which would cause Rett syndrome. Por lo tanto, generamos un modelo de MDS " MECP2 humanizado " que porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón. Intracerebroventricular injection of MECP2-ASO effectively regulated the low level of MECP2 expression in the cerebrum of these rats. Furthermore, MECP2-ASO mitigated several behavioural deficits and restored the expression of selected genes regulated by MECP2 in a dose-dependent manner without any toxicity. La administración de MECP2-ASO en el sistema nervioso central es, por tanto, bien tolerada y beneficiosa en este modelo de ratón y proporciona un enfoque traducible que podría ser factible para el tratamiento de los MDS.