Fenotipo reversibile in un modello umano nei ratti

Shao et al. del gruppo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.U.) hanno pubblicato un articolo su Science Translational medicine intitolato "Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo humanizado del síndrome de duplicación MECP2 en ratones".

Ogni specie ha i propri geni, che codificano per proteine esclusive di ciascuna specie. È possibile che le proteine umane e quelle del ratto siano molto diverse. Il modello utilizzato nel lavoro presentato, noto come "modello umanizzato", consente di valutare meglio l'attività degli oligonucleotidi antisenso (ASO) specificamente sulla proteina umana prodotta da un ratto. In questo modo si è più vicini al futuro utilizzo degli ASO nell'uomo.

Questo articolo presenta i risultati ottenuti con l'inoculazione intracerebroventricolare di oligonucleotidos antisentido in un modello di duplicazione genetica "MECP2 umano", in cui il ratto presenta due cellule MECP2 umane e nessuna endogena.

La somministrazione ha ridotto in modo efficace l'espressione del MECP2 in tutto il cervello di questi topi, ha alleviato diversi disturbi della condotta e ha ripristinato l'espressione di alcuni geni regolati dal MeCP2 in modo dipendente dalla dose e senza alcuna tossicità.

Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello murino umanizzato di sindrome da duplicazione MECP2, Shao et al.Sci. Traducibile. Med. 13, 7785 (2021)

SINTESI DELLA PUBBLICAZIONE

Molte forme di disabilità intellettiva sono dovute a variazioni nel numero di copie e, ad oggi, non esistono opzioni terapeutiche comprovate per questa classe di disturbi. La sindrome da duplicazione di MECP2 (MDS) è una delle alterazioni genomiche più diffuse tra le persone di sesso maschile e deriva da duplicazioni che bloccano il locus del gene della proteina unificata metil-CpG 2 (MECP2). In precedenza abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisentido (ASO) può ridurre la quantità di proteina MeCP2 in un modello di topi con MDS e ripristinare le caratteristiche della malattia.

Questo modello nei ratti con MDS, tuttavia, presentava un alelo umano transgenico e un alelo di ratto, essendo quest'ultimo protetto dalla terapia MECP2-ASO specifica per l'uomo.

Poiché MeCP2 è una proteina sensibile alla dose, l'ASO deve essere titolato in modo da non ridurre troppo la cantidad di MeCP2, il che causerebbe la sindrome di Rett. Per questo motivo, abbiamo generato un modello di MDS "MECP2 humanizado", che contiene due aleli MECP2 umani e nessun alelo endogeno di ratto. L'iniezione intracerebroventricolare di MECP2-ASO ha regolato efficacemente il basso livello di espressione di MECP2 nel cervello di questi ratti. Inoltre, MECP2-ASO ha attenuato diversi deficit comportamentali e ripristinato l'espressione di geni selezionati regolati da MECP2 in modo dose-dipendente senza alcuna tossicità. La somministrazione di MECP2-ASO nel sistema nervoso centrale è, quindi, ben tollerata e vantaggiosa in questo modello di ratto e offre un approccio traducibile che potrebbe essere utile per il trattamento delle SMD.