Reversibler Phänotyp bei humanisierten Mäusen

Οι Shao κ.ά. από την ομάδα του καθηγητή Zoghbi (Baylor College of Medicine, Τέξας, ΗΠΑ) δημοσιεύουν στο περιοδικό Science Translational medicine ένα άρθρο με τίτλο "Antisense-Oligonucleotid-Therapie auf einem humanisierten Mausmodell des MECP2-Duplikation Syndroms".

Κάθε είδος έχει γονίδια, τα οποία χαρακτηρίζουν την ίδια. Gene kodieren for Proteine, die für jede Spezies specifisch sind. Συνεπώς, είναι δυνατή η διάκριση μεταξύ ανθρώπινων και ζωικών πρωτεϊνών. Das in der vorliegenden Studie verwendete Modell, das als " humanisiertes Modell " bezeichnet wird, ermöglicht es, die Aktivität von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) specifisch auf humanes Protein, das von einer Maus produced wird, besser zu bewerten. Γι' αυτό το λόγο η μελλοντική χρήση των ASOs στον άνθρωπο είναι τόσο σημαντική.

In diesem Artikel werden die Ergebnisse vorgestellt, die nach intrazerebroventrikulärer Injektion von Antisense-Oligonukleotiden in diesem "humanisierten MECP2 gen-duplikation"-Mausmodell παρατηρούνται wurden, bei dem die Maus zwei menschliche MECP2-Allele und kein endogenes Maus-Allel trägt.

Die Verabreichung wirksam reduzierte die MeCP2-Expression im gesamten Gehirn dieser Mäuse, milderte mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression bestimmter durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her.

Θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια αντι-αντι-συνείδησης σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS (von Englisch übersetzt):

Viele Störungen, die zu geistiger Behinderung führen, sind auf Kopienzahlvariationen zurückzuführen, und bislang wurden für diese Art von Krankheiten noch keine Therapieoptionen getestet. Das MECP2-Duplikationssyndrom ist eine der häufigsten genomischen Neuordnungen bei Männern und resultiert aus Duplikationen, die den Genlocus des Methyl-CpG-Bindungsproteins 2 (MECP2) abdecken. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) die Menge des MECP2-Proteins in einem Mausmodell it MECP2 gen-duplikation reduzieren und die charakteristischen Symptome des Syndroms umkehren kann.

Dies Mausmodell mit MECP2-Genduplikation Syndrome war jedoch Träger eines transgenen menschlichen Allels und eines Mausallels, wobei letzteres vor dem Targeting durch das humanspezifische ASO-MECP2 geschützt war.

Η πρωτεΐνη MeCP2 είναι μια πρωτεΐνη με υψηλή συγκέντρωση. Συνεπώς, η ASO θα πρέπει να μπορεί να ισχυριστεί ότι η ποσότητα της MeCP2 δεν είναι έντονα μειωμένη, δεδομένου ότι αυτό προκαλεί το σύνδρομο Rett. Ως εκ τούτου, αναπτύξαμε ένα "ανθρωποποιημένο μοντέλο MECP2" του συνδρόμου MECP2enduplikation, στο οποίο το Maus έχει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο Maus. Durch die intrazerebroventrikuläre Injektion von ASO-MECP2 konnte die MeCP2-Expression im gesamten Gehirn dieser Mäuse wirksam reduced werden. Darüber hinaus milderte ASO-MECP2 mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression bestimmter durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her. Die Verabreichung von ASO-MECP2 in das zentrale Nervensystem ist daher in diesem Mausmodell gut verträglich und vorteilhaft und stellt einen übertragbaren Ansatz dar, der für die Behandlung von MECP2-Genduplikation Syndrome in Frage kommen könnte.