Fenotipo reversibile in un modello di topo umanizzato

Shao and i suoi collaboratori del gruppo del Prof.ssa Zoghbi al Baylor College of Medicine in Texas, USA hanno pubblicato un articolo sulla rivista Science Translational Medicine intitolato "Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello di topo umanizzato con Sindrome da Duplicazione di MECP2".

Each species has its own geni. I geni codificano per le proteine che sono uniche e tipiche di ogni specie. E' possibile che le proteine umane o di topo siano leggermente diverse. The model used in this article, called the "umanizzato model", makes it possible to better evaluate the activity of antisense oligonucleotides, especially in relation to the uman proteins produced by the topo. E' quindi piu' vicino all'uso futuro di oligonucleotidi antisenso nell'uomo.

Questo articolo presenta i risultati ottenuti tramite iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotidi antisenso in questo modello di topo con "MECP2 umanizzato" in cui il topo porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno.

La somministrazione ha ridotto l'espressione di MeCP2 nel cervello del topo, alleviando i deficit comportamentali, e ripristinando l'espressione di alcuni geni in grado di regolare.

Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Many intellectual disabilities are due to a variation in the number of copies of the gene, and there are currently no treatment options tested for this class of disease. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 (MDS) e' uno dei piu' comuni riarrangiamenti genomici nei maschi e risulta dalla duplicazione del gene che codifica per la proteina MECP2. In passato, abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) puo' ridurre la quantita' di proteina MeCP2 nei topi modello e invertire il manifestarsi dei sintomi.

Questo modello di topo porta un allele umano transgenico e un allele di topo, con quest'ultimo protetto dall'azione dell'oligonucleotide antisenso MECP2 specifico. Since the concentration of MeCP2 protein is a very important parameter, the quantity of antisensory oligonucleotides must be dosed in such a way that the quantity of MeCP2 does not decrease too much, thus causing Rett sindrome. For this reason, we have generated a model of topo with "MECP2 umanizzato" which carries two human alleles of MECP2 and no endogenous alleles of topo. L'iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotide antisenso riduce in maniera efficace la quantita' di proteina MECP2 prodotta nel cervello dei topi. In addition, this treatment is capable of mitigating various behavioural deficits and restoring the expression of certain MeCP2 regulator genes in a manner dependent on their dosage and without any toxicity. La somministrazione di oligonucleotidi antisenso a livello del sistema nervoso centrale e' quindi ben tollerata e benefica nel modello di topo e fornisce un approccio che potrebbe anche avere successo per la cura della Sindrome da Duplicazione di MECP2 nell'uomo.