Fenotipo reversibile in un modello di topo umanizzato

Shao i jego współpracownicy z grupy prof. Zoghbi z Baylor College of Medicine w Teksasie (USA) opublikowali artykuł w czasopiśmie Science Translational Medicine zatytułowany "Terapia z użyciem oligonukleotydów antisenso w modelu topo umanizzato z Sindrome da Duplicazione di MECP2".

Każdy gatunek ma swój własny genom. Geny kodują białka, które są typowe dla każdego gatunku. Możliwe jest, że białka ludzkie lub topo są bardziej zróżnicowane. Model zastosowany w tym artykule, zwany "modelem umanizzato", umożliwia lepszą ocenę aktywności oligonukleotydów antysensownych, zwłaszcza w odniesieniu do białek ludzkich wytwarzanych przez topo. E' quindi piu' vicino all'uso futuro di oligonucleotidi antisenso nell'uomo.

Niniejszy artykuł przedstawia wyniki uzyskane podczas iniekcji wewnątrzkomorowej oligonukleotydów antysensownych w tym modelu topo z "MECP2 umanizzato", w którym topo zawiera due allele umani di MECP2 i żadnego allelu endogennego.

Soministrazione zmniejszyło ekspresję MeCP2 w szyjce macicy, łagodząc deficyty zachowań i poprawiając ekspresję wszystkich genów, które mogą być regulowane.

Terapia oligonukleotydami antysensownymi w humanizowanym mysim modelu zespołu duplikacji MECP2, Shao i in.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Wiele przypadków niepełnosprawności intelektualnej jest spowodowanych zmienną liczbą kopii genu i obecnie nie ma przetestowanych opcji leczenia dla tej klasy chorób. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 (MDS) jest jednym z najczęstszych zaburzeń genomu w maschi i wynika z duplikacji genu kodującego białko MECP2. W przeszłości wykazano, że terapia oligonukleotydami antysensownymi (ASO) może zwiększyć ilość białka MeCP2 w topi modello i odwrócić manifestację objawów.

Questo modello di topo porta un allele umano transgenico e un allele di topo, con quest'ultimo protetto dall'azione dell'oligonucleotide antisenso MECP2 specifico. Ponieważ stężenie białka MeCP2 jest bardzo ważnym parametrem, ilość oligonukleotydów antysensownych musi być dozowana w taki sposób, aby ilość MeCP2 nie zmniejszyła się zbytnio, powodując w ten sposób zespół Retta. Z tego powodu wygenerowaliśmy model topo z "MECP2 umanizzato", który przenosi dwa ludzkie allele MECP2 i nie ma endogennych alleli topo. Podanie wewnątrzkomorowe oligonukleotydu antisenso skutecznie zmniejsza ilość białka MECP2 wytwarzanego w szyjce macicy topo. Ponadto, terapia ta jest w stanie złagodzić różne deficyty behawioralne i przywrócić ekspresję niektórych genów regulatorowych MeCP2 w sposób zależny od ich dawki i bez żadnej toksyczności. La somministrazione di oligonucleotidi antisenso a livello del sistema nervoso centrale e' quindi ben tollerata e benefica nel modello di topo e fornisce un approccio che potrebbe anche avere successo per la cura della Sindrome da Duplicazione di MECP2 nell'uomo.