Αναστρέψιμη θύρα σε ένα μοντέλο κορυφής που έχει μετατραπεί σε ανθρωπογενές

Ο Shao και οι συνεργάτες του από την ομάδα του καθηγητή Zoghbi στο Baylor College of Medicine στο Τέξας των ΗΠΑ δημοσίευσαν το άρθρο "Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello di topo umanizzato con Sindrome da Duplicazione di MECP2" στην επιθεώρηση Science Translational Medicine.

Κάθε είδος έχει το δικό του geni. I geni codificano per le proteine che sono uniche e tipiche di ogni specie. E' possibile che le proteine umane o di topo siano leggermente diverse. Το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στο παρόν άρθρο, το οποίο ονομάζεται "μοντέλο umanizzato", καθιστά δυνατή την καλύτερη αξιολόγηση της δραστικότητας των αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων, ιδίως σε σχέση με τις πρωτεΐνες uman που παράγονται από το topo. E' quindi piu' vicino all'uso futuro di oligonucleotidi antisenso nell'uomo.

Questo articolo presenta i risultati ottenuti tramite iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotidi antisenso in questo modello di topo con "MECP2 umanizzato" in cui il topo porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno.

Η σομινιστραίνωση διέλυσε την έκφραση του MeCP2 στον εγκέφαλο της κορυφής, ανακουφίζοντας το έλλειμμα συμπεριφοράς και επαναφέροντας την έκφραση των αλκούνιων γονιδίων που είναι σε θέση να ρυθμιστούν.

Θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια αντι-αντι-συνείδησης σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Πολλές διανοητικές αναπηρίες οφείλονται σε παραλλαγή του αριθμού των αντιγράφων του γονιδίου και επί του παρόντος δεν υπάρχουν δοκιμασμένες θεραπευτικές επιλογές για αυτή την κατηγορία ασθενειών. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 (MDS) e' uno dei piu' comuni riarrangiamenti genomici nei maschi e risulta dalla duplicazione del gene che codifica per la proteina MECP2. In passato, abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) puo' ridurre la quantita' di proteina MeCP2 nei topi modello e invertire il manifestarsi dei sintomi.

Questo modello di topo porta un allele umano transgenico e un allele di topo, con quest'ultimo protetto dall'azione dell'oligonucleotide antisenso MECP2 specifico. Δεδομένου ότι η συγκέντρωση της πρωτεΐνης MeCP2 είναι μια πολύ σημαντική παράμετρος, η ποσότητα των αντιαισθητικών ολιγονουκλεοτιδίων πρέπει να δοσολογείται με τέτοιο τρόπο ώστε η ποσότητα της MeCP2 να μην μειώνεται υπερβολικά, προκαλώντας έτσι το Rett sindrome. Για το λόγο αυτό, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο topo με "MECP2 umanizzato" το οποίο φέρει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα της MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο της topo. L'iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotide antisenso riduce in maniera efficace la quantita' di proteina MECP2 prodotta nel cervello dei topi. Επιπλέον, η θεραπεία αυτή είναι ικανή να μετριάσει διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και να αποκαταστήσει την έκφραση ορισμένων ρυθμιστικών γονιδίων MeCP2 με τρόπο που εξαρτάται από τη δοσολογία τους και χωρίς καμία τοξικότητα. La somministrazione di oligonucleotidi antisenso a livello del sistema nervoso centrale e' quindi ben tollerata e benefica nel modello di topo e fornisce un approccio che potrebbe anche avere successo per la cura della Sindrome da Duplicazione di MECP2 nell'uomo.