Εκτίμηση της επιβάρυνσης των φροντιστών από το σύνδρομο διπλασιασμού του MECP2
Το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 είναι μια προοδευτική νευρογενετική διαταραχή που
Μενού
Κλείστε το
Λόγω του διπλασιασμού του γονιδίου MECP2, η πρωτεΐνη MeCP2 παράγεται σε περίσσεια σε όλα τα κύτταρα του σώματος. Οι διαταραχές που σχετίζονται με το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 οφείλονται στην περίσσεια αυτής της πρωτεΐνης στον εγκέφαλο.
Ερευνητικές ομάδες σε όλο τον κόσμο εργάζονται για την καλύτερη κατανόηση του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2 και για την ανάπτυξη καινοτόμων τεχνολογιών για τη θεραπεία του. Οι προσπάθειες για τη θεραπεία του συνδρόμου περιλαμβάνουν τη μείωση των επιπέδων της πρωτεΐνης MECP2 μέσω γονιδιακής επεξεργασίας (CRISPR Cas9), την καταστολή της παραγωγής της πρωτεΐνης (SiRNA, ASO και CRISPR Cas13) ή την επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων που κυκλοφορούν ήδη στην αγορά για άλλες ενδείξεις (επανατοποθέτηση).
Σε συνεργασία με τη φαρμακευτική εταιρεία IONIS Pharmaceutical, μια ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Zoghbi και επικεφαλής τον Δρ Davut Pelhivan ανέπτυξε ένα δυνητικό φάρμακο που ανήκει στην οικογένεια "Antisens" (ASO). Το μόριο αυτό, το οποίο επί του παρόντος υποβάλλεται σε κλινικές δοκιμές, μειώνει συγκεκριμένα το επίπεδο της πρωτεΐνης MeCP2 στα εγκεφαλικά κύτταρα.
Η ομάδα των Zoghbi και Pelhivan ανέπτυξε ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο τα ποντίκια εμφανίζουν τα τυπικά συμπτώματα που παρατηρούνται στα παιδιά με σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2.
Το 2015, η ομάδα απέδειξε ότι είναι δυνατόν να αντιστραφούν τα συμπτώματα του συνδρόμου σε αυτό το μοντέλο ποντικού. Η ομαλοποίηση της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης MeCP2 μετά τη χορήγηση ASO οδήγησε σε βελτίωση όλων των χαρακτηριστικών συμπτωμάτων του συνδρόμου στα ποντίκια, ακόμη και όταν η θεραπεία ξεκίνησε σε προχωρημένη ηλικία.
Το 2021, για την προετοιμασία των κλινικών μελετών, η ομάδα του καθηγητή Zoghbi δημιούργησε ένα μοντέλο ποντικού το οποίο, όπως και τα παιδιά με σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2, έχει 2 αντίγραφα του ανθρώπινου γονιδίου MECP2. Αυτό το νέο μοντέλο ποντικού επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα που είχαν προηγουμένως επιτευχθεί με τα ASOs. Τα αποτελέσματα αυτά δίνουν ελπίδες για την αναστροφή των συμπτωμάτων και στους ανθρώπους. Για να επιτευχθεί αυτό, τα ASOs πρέπει να μεταφέρονται αποτελεσματικά στον εγκέφαλο και το επίπεδο της πρωτεΐνης MeCP2 πρέπει να ελέγχεται με ασφάλεια.
Οι ερευνητές εργάζονται επί του παρόντος πάνω σε μια νέα μέθοδο χορήγησης της ASO με ενδοκοιλιακή ένεση, η οποία επιτρέπει την πολύ ευρύτερη κατανομή του φαρμάκου στον εγκέφαλο. Η τεχνική αυτή έχει μέχρι στιγμής αποδειχθεί αποτελεσματική σε ανθρώπινα βρέφη που πάσχουν από άλλες ασθένειες.
Τέλος, καθώς είναι απαραίτητο να υπάρχει το σωστό επίπεδο της πρωτεΐνης MeCP2 στον εγκέφαλο, η ομάδα πρέπει να καθορίσει με ακρίβεια τη δόση της ASO που απαιτείται για κάθε ασθενή. Για τον λόγο αυτό, βρίσκονται σε εξέλιξη οι ακόλουθες κλινικές μελέτες πριν το φάρμακο χρησιμοποιηθεί στον άνθρωπο:
- Αξιολόγηση βιοδεικτών: Η πρωτεΐνη MeCP2 ρυθμίζει άλλες πρωτεΐνες, οι οποίες έχουν οι ίδιες επίδραση στον οργανισμό. Η υπερδοσολογία της πρωτεΐνης MeCP2 προκαλεί μεταβολή σε αυτές τις πρωτεΐνες. Προσδιορίζοντας βιοδείκτες/πρωτεΐνες που ρυθμίζονται από την πρωτεΐνη MeCP2, οι ερευνητές θα είναι σε θέση να αξιολογήσουν γρήγορα την αποτελεσματικότητα της χορηγούμενης ASO.
- Κλινική σοβαρότητα: Δημιουργήστε μια σύνδεση μεταξύ του τύπου του διπλασιασμού και των συμπτωμάτων που προκαλεί με την πάροδο του χρόνου, προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε σχέση με τα συμπτώματα του ασθενούς.
- Γενετικές μελέτες: για τον ακριβή προσδιορισμό των τύπων διπλασιασμού και την προσαρμογή της δοσολογίας της ASO σε κάθε άτομο.
Στόχος του έργου αυτού είναι να βρεθεί ένα φάρμακο, που κυκλοφορεί ήδη στην αγορά, ικανό να μειώσει το επίπεδο αυτής της πρωτεΐνης. Χρησιμοποιούνται δύο προσεγγίσεις:
- Δοκιμή ενός μέγιστου αριθμού φαρμάκων που έχουν εγκριθεί επί του παρόντος από τον FDA (US Food and Drug Administration) σε άλλους θεραπευτικούς στόχους για να διαπιστωθεί εάν έχουν επίδραση στην πρωτεΐνη MeCP2 (π.χ. αποικοδόμηση, αδρανοποίηση κ.λπ.). Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότι η κλινική ανάπτυξη του φαρμάκου επιταχύνεται σημαντικά, δεδομένου ότι επικυρώνεται το προφίλ ασφαλείας του.
- Έλεγχος κάθε γονιδίου στο γονιδίωμα για τον εντοπισμό εκείνων που ρυθμίζουν την έκφραση της πρωτεΐνης MeCP2. Μόλις εντοπιστούν αυτοί οι ρυθμιστές, οι ερευνητές θα προσπαθήσουν να βρουν φάρμακα που κυκλοφορούν ήδη στην αγορά για την αναστολή τους. Έχουν ήδη εντοπιστεί αρκετοί ρυθμιστές του γονιδίου MECP2. Ένα φάρμακο που δρα σε έναν από αυτούς τους ρυθμιστές έχει ήδη αποδειχθεί ότι βελτιώνει ορισμένα συμπτώματα σε ποντίκια που φέρουν διπλασιασμό του γονιδίου MECP2.
Η ομάδα του Δρ Pehlivan συνεχίζει την έρευνα για τον εντοπισμό νέων ρυθμιστικών παραγόντων και την αξιολόγηση φαρμάκων προκειμένου να βρεθούν εκείνα που θα προσφέρουν τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, περιορίζοντας παράλληλα τις πιθανές παρενέργειες.
Η καθηγήτρια Anastasia Khvorova είναι πρωτοπόρος στον τομέα των ολιγονουκλεοτιδίων και μέλος του UMASS στη Βοστώνη (Μασαχουσέτη), το οποίο συγκεντρώνει πολλούς ειδικούς στον τομέα του RNA, συμπεριλαμβανομένου του βραβευμένου με Νόμπελ Ιατρικής το 2006 Craig Mello.
Η ομάδα του καθηγητή Khvorova χρησιμοποίησε ολιγονουκλεοτίδια που παρεμβαίνουν σε μικρά RNA (SiRNA) για να αποτρέψουν τη μετάφραση των στοχευμένων πρωτεϊνών, δεσμεύοντας το αγγελιοφόρο RNA τους και προωθώντας την αποικοδόμησή του. Τα μοριακά ψαλίδια οδηγούνται από το SiRNA προς το αγγελιοφόρο RNA του MeCP2 για να το καταστρέψουν, μειώνοντας έτσι το επίπεδο της πρωτεΐνης MeCP2 στο κύτταρο.
Το μοντέλο που ανέπτυξε ο καθηγητής Khvorova δείχνει μια ισχυρή κατανομή του SiRNA σε όλο τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η προσέγγισή του υποδηλώνει ότι μια θεραπεία θα μπορούσε να χορηγείται μία φορά το χρόνο για να διατηρούνται σταθερά τα επίπεδα της πρωτεΐνης MeCP2.
Ο Δρ Cohn και η ομάδα του προτείνουν μια στρατηγική τροποποίησης του γονιδιώματος. Το έργο αυτό χρησιμοποιεί την τεχνική επεξεργασίας γονιδιώματος γνωστή ως CRISR-CAS9, για την οποία οι Emmanuelle Charpentier και Jennifer Doudna τιμήθηκαν με το βραβείο Νόμπελ Χημείας 2020.
Η τεχνική αυτή συνίσταται στην άμεση "διόρθωση" του DNA, η οποία σε περιπτώσεις διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 οδηγεί στην οριστική και ειδική διαγραφή της διπλασιασμένης ζώνης. Ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου MECP2 παραμένει τότε σε κάθε ένα από τα στοχευόμενα κύτταρα, με αποτέλεσμα την ομαλοποίηση της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης MeCP2.
Ένα μοντέλο ποντικού για τη δοκιμή αυτής της θεραπευτικής στρατηγικής έχει ήδη αναπτυχθεί και είναι έτοιμο προς χρήση. Ο Δρ Cohn και η ομάδα του έχουν ήδη αποδείξει ότι η τεχνική αυτή λειτουργεί στους ινοβλάστες (κύτταρα του δέρματος) ασθενών που πάσχουν από το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2.
Χρησιμοποιώντας την ίδια προσέγγιση, η ερευνητική ομάδα παρατήρησε επίσης βελτίωση των συμπτωμάτων σε ένα μοντέλο ποντικού για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne.
Η οδός χορήγησης για αυτό το είδος νέας θεραπείας βρίσκεται υπό αξιολόγηση.
Η HuidaGene Therapeutics είναι μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα τη Σαγκάη που επικεντρώνεται στην ανακάλυψη, τη μηχανική και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων με βάση την τεχνολογία CRISPR. Η HuidaGene έχει αναπτύξει την ένωση HG204, έναν αδενο-συνδεδεμένο ιικό φορέα (AAV) που μεταφέρει ένα σύμπλοκο CRISPR-Cas13 σε κύτταρα. Ειδικά σχεδιασμένο για το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2, το HG204 στοχεύει στη ρύθμιση της υπερπαραγωγής της πρωτεΐνης MeCP2 επάγοντας την αποικοδόμηση του υπερεκφρασμένου RNA MECP2. Αυτό το καινοτόμο υποψήφιο φάρμακο έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει το σύνδρομο διπλασιασμού του MeCP2 με μία μόνο χορήγηση.
Προκλινικές μελέτες με τη χρήση του HG204 σε ένα ανθρωποποιημένο μοντέλο MDS σε ποντίκια έδειξαν σημαντική μείωση της πρωτεΐνης MeCP2 και υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Η HuidaGene ολοκληρώνει επί του παρόντος τις προκλινικές μελέτες με το HG204 και προετοιμάζεται για μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς στην Κίνα, η οποία αναμένεται να ξεκινήσει στα μέσα του 2024. Εάν η δοκιμή αυτή είναι επιτυχής, η HuidaGene θα προγραμματίσει κλινικές δοκιμές σε άλλες χώρες όπως οι Ηνωμένες Πολιτείες και η Ευρώπη το 2025-2026.
Στις 31 Οκτωβρίου 2023, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) χορήγησε στην HG204 χαρακτηρισμούς σπάνιας παιδιατρικής νόσου και ορφανού φαρμάκου. Αυτά αποτελούν ένα πρώτο βήμα προς μια κλινική δοκιμή εκτός Κίνας και θα επιτρέψουν την ταχύτερη εξέταση του φακέλου όταν το φάρμακο καταχωριστεί.
Ένα ιατρικό (ή επιδημιολογικό) μητρώο είναι μια συλλογή δεδομένων που αποσκοπεί στην καταγραφή των ασθενών που πάσχουν από μια ασθένεια (ηλικία, φύλο, ημερομηνία εμφάνισης των συμπτωμάτων ή διάγνωσης, σοβαρότητα της ασθένειας, γεωγραφική θέση κ.λπ.). Ένα μητρώο διευκολύνει την παρακολούθηση και τον χαρακτηρισμό μιας νόσου: αριθμός ασθενών, επιδημιολογικά και ιατρικά χαρακτηριστικά, εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς κ.λπ.
Η ύπαρξη ενός μητρώου MECP2 είναι πολύ σημαντική για την έρευνα: η κλινική έρευνα πρέπει να γνωρίζει τους ασθενείς με σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2, προκειμένου να συγκεντρώσει όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτή τη σπάνια ασθένεια.
Σήμερα υπάρχουν διάφορα μητρώα στα οποία μπορούν να εγγραφούν άτομα με αυτό το σύνδρομο. Αυτά τα μητρώα συμβάλλουν στην προαγωγή της γνώσης του συνδρόμου διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 και στην προώθηση της αναζήτησης φαρμάκου.
Οι ερευνητές του Ινστιτούτου Νευρολογικών Ερευνών του Τέξας (NRI) δημιούργησαν ένα διεθνές μητρώο για να παρέχουν μια πιο ακριβή εκτίμηση του αριθμού των ατόμων που πάσχουν από το σύνδρομο. Εκτός από τη διαπίστωση του επιπολασμού του συνδρόμου, το μητρώο αυτό χρησιμεύει επίσης για να καταδείξει τη σημασία της ανάπτυξης φαρμάκων στις υγειονομικές αρχές.
Ακόμα και αν δεν θέλετε το παιδί σας να λάβει μέρος σε κλινικές δοκιμές, είναι ζωτικής σημασίας να συμπεριληφθεί στο μητρώο για να αυξηθεί ο αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται στον κατάλογο και να δοθεί μεγαλύτερη ώθηση σε ερευνητικές πρωτοβουλίες που θα ωφελήσουν το παιδί σας και άλλα παιδιά με MECP2 σε όλο τον κόσμο.
Για να εγγράψετε το παιδί σας στο μητρώο, πάρτε την έκθεση του γενετιστή που επιβεβαιώνει τη διάγνωση και συμπληρώστε το έντυπο συγκατάθεσης. Αυτό διατίθεται επί του παρόντος σε 5 γλώσσες: γαλλικά, αγγλικά, γερμανικά, ισπανικά και ιαπωνικά. Μόλις αξιολογηθεί η αίτησή σας, θα λάβετε επιβεβαίωση ότι είστε εγγεγραμμένοι στο μητρώο.
Για να αυξήσουμε τις γνώσεις μας σχετικά με τις νοητικές αναπηρίες που συνδέονται με μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα Χ, η ομάδα Genida δημιούργησε ένα διεθνές μητρώο.
Ένα ερωτηματολόγιο πρέπει να συμπληρωθεί από τους γονείς ή τους επαγγελματίες υγείας που συμμετέχουν στη φροντίδα του ασθενούς. Αυτό βοηθά στον ακριβέστερο προσδιορισμό των συμπτωμάτων του συνδρόμου, καθώς και στον καθορισμό της μέσης ηλικίας κατά την οποία εμφανίζονται τα συμπτώματα αυτά.
Η ομάδα του Ινστιτούτου Telethon Kids (Αυστραλία) εργάζεται για να χαρακτηρίσει καλύτερα τα κλινικά χαρακτηριστικά και τη φυσική ιστορία του διπλασιασμού του γονιδίου MECP2, ο οποίος δεν είναι ακόμη καλά κατανοητός.
Για να το επιτύχουν αυτό, οι ερευνητές δημιούργησαν τη διεθνή βάση δεδομένων MDBase. Σας προσκαλούμε να συμμετάσχετε σε αυτή τη συναρπαστική πρωτοβουλία, η οποία αποσκοπεί στη συλλογή πληροφοριών σχετικά με την υγεία και την ευημερία των παιδιών και των ενηλίκων που πάσχουν από αυτή τη νόσο.
Αυτές οι ζωτικής σημασίας πληροφορίες θα βοηθήσουν τους ερευνητές του Telethon Kids να κατανοήσουν τις αλλαγές που μπορεί να συμβούν με την ηλικία και θα βοηθήσουν στην καλύτερη καθοδήγηση των συζητήσεων μεταξύ γονέων και επαγγελματιών υγείας.
Οι επιστήμονες παρουσιάζουν την έρευνά τους για το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2. Παρακολουθήστε τα βίντεο εδώ.
Η πρόοδος κάθε ερευνητικού έργου για το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 δημοσιεύεται περιοδικά από τους ερευνητές. Βρείτε τα άρθρα εδώ.
Το σύνδρομο διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 είναι μια προοδευτική νευρογενετική διαταραχή που
Shao κ.ά. από την ομάδα του καθηγητή Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas,
Επικοινωνήστε μαζί μας για να μάθετε περισσότερα για το σύνδρομο και τα ερευνητικά προγράμματα.
Ελληνικά 
Français 
Deutsch 
English (UK) 
Español 
Italiano 
Polski 
