Αναστρέψιμα συμπτώματα σε εξανθρωπισμένα ποντίκια

Οι Shao κ.ά. από την ομάδα του καθηγητή Zoghbi (Baylor College of Medicine, Τέξας, ΗΠΑ) δημοσίευσαν ένα άρθρο στο περιοδικό Science Translational Medicine με τίτλο "Antisense oligonucleotide therapy in a humanised mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Κάθε είδος έχει τα δικά του γονίδια. Τα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που είναι συγκεκριμένες για κάθε είδος. Οι πρωτεΐνες του ανθρώπου και του ποντικού μπορεί να είναι ελαφρώς διαφορετικές. Το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην εργασία που παρουσιάστηκε, γνωστό ως "ανθρωποποιημένο μοντέλο", καθιστά δυνατή την αξιολόγηση της δραστικότητας των αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων (ASO) ειδικά στην ανθρώπινη πρωτεΐνη που παράγεται από ένα ποντίκι. Είναι επομένως πιο κοντά στη μελλοντική χρήση των ASO στον άνθρωπο.

Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν μετά από ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση ASO στο μοντέλο ποντικού με διπλασιασμό του γονιδίου "humanised MECP2", στο οποίο το ποντίκι φέρει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο ποντικού.

Η χορήγηση μείωσε αποτελεσματικά την έκφραση του MeCP2 σε όλους τους εγκεφάλους αυτών των ποντικών, μείωσε διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση ορισμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MeCP2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και χωρίς καμία τοξικότητα.

Θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια αντι-αντι-συνείδησης σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΆΡΘΡΟΥ :

Πολλές διαταραχές που οδηγούν σε νοητική αναπηρία οφείλονται σε παραλλαγές του αριθμού αντιγράφων και, μέχρι σήμερα, δεν έχουν δοκιμαστεί θεραπευτικές επιλογές για αυτή την κατηγορία ασθενειών. Το σύνδρομο διπλασιασμού MECP2 είναι μία από τις πιο συχνές γονιδιωματικές αναδιατάξεις στους άνδρες και προκύπτει από διπλασιασμούς που εκτείνονται στον τόπο του γονιδίου της πρωτεΐνης δέσμευσης μεθυλ-CpG 2 (MECP2). Έχουμε ήδη αποδείξει ότι η θεραπεία με αντισημειωμένα ολιγονουκλεοτίδια (ASO) μπορεί να μειώσει την ποσότητα της πρωτεΐνης MECP2 σε ένα μοντέλο ποντικού με τον διπλασιασμό και να αντιστρέψει τα συμπτώματα που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο.

Ωστόσο, αυτό το μοντέλο ποντικού έφερε τόσο ένα διαγονιδιακό ανθρώπινο αλληλόμορφο όσο και ένα αλληλόμορφο ποντικού, με το τελευταίο να προστατεύεται από τη στόχευση από το ειδικό για τον άνθρωπο ASO-MECP2.

Η MeCP2 είναι μια πρωτεΐνη με υψηλή συγκέντρωση. Συνεπώς, η ASO πρέπει να τιτλοδοτείται έτσι ώστε η ποσότητα της MeCP2 να μην είναι πολύ χαμηλή, καθώς αυτό θα προκαλούσε το σύνδρομο Rett. Ως εκ τούτου, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο γονιδιακού διπλασιασμού του γονιδίου MECP2 "humanised MECP2", στο οποίο το ποντίκι φέρει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο ποντίκι. Η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση του ASO-MECP2 μείωσε αποτελεσματικά την έκφραση του MeCP2 σε ολόκληρο τον εγκέφαλο αυτών των ποντικών. Επιπλέον, το ASO-MECP2 μετρίασε διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση ορισμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MeCP2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και χωρίς καμία τοξικότητα. Η χορήγηση του ASO-MECP2 στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι επομένως καλά ανεκτή και ευεργετική σε αυτό το μοντέλο ποντικού και αποτελεί μια μεταθετική προσέγγιση που θα μπορούσε να εξεταστεί για τη θεραπεία των συνδρόμων διπλασιασμού του γονιδίου MECP2.