Informowanie ludzi o badaniach

Monitorowanie postępów projektów badawczych i informowanie rodzin o postępach naukowych.

Bieżące projekty

Z powodu duplikacji genu MECP2 białko MeCP2 jest produkowane w nadmiarze we wszystkich komórkach organizmu. Zaburzenia związane z zespołem duplikacji genu MECP2 wynikają z nadmiaru tego białka w mózgu.

Grupy badawcze na całym świecie pracują nad lepszym zrozumieniem zespołu duplikacji MECP2 i opracowaniem innowacyjnych technologii jego leczenia. Wysiłki mające na celu leczenie zespołu obejmują obniżenie poziomu białka MECP2 poprzez edycję genów (CRISPR Cas9), tłumienie produkcji białka (SiRNA, ASO i CRISPR Cas13) lub ponowne wykorzystanie leków już dostępnych na rynku w innych wskazaniach (repozycjonowanie).

Oligonukleotydy antysensowne, Pr. Zoghbi (Houston, Teksas)

We współpracy z firmą farmaceutyczną IONIS Pharmaceutical, grupa kierowana przez prof. Zoghbi i dr Davuta Pelhivana opracowała potencjalny lek należący do rodziny "Antisens" (ASO). Cząsteczka ta, która obecnie przechodzi badania kliniczne, w szczególności obniża poziom białka MeCP2 w komórkach mózgu.

Zespół Zoghbi i Pelhivan opracował model mysi, w którym myszy wykazują typowe objawy obserwowane u dzieci z zespołem duplikacji genu MECP2.

W 2015 r. zespół wykazał, że możliwe jest odwrócenie objawów zespołu w tym modelu mysim. Normalizacja stężenia białka MeCP2 po podaniu ASO doprowadziła do poprawy wszystkich charakterystycznych objawów zespołu u myszy, nawet gdy leczenie rozpoczęto w zaawansowanym wieku.

W 2021 r., aby przygotować się do badań klinicznych, zespół prof. Zoghbi stworzył model mysi, który, podobnie jak dzieci z zespołem duplikacji genu MECP2, ma 2 kopie ludzkiego genu MECP2. Ten nowy model myszy potwierdził wyniki uzyskane wcześniej za pomocą ASO. Wyniki te dają nadzieję na odwrócenie objawów również u ludzi. Aby to osiągnąć, ASO muszą być skutecznie dostarczane do mózgu, a poziom białka MeCP2 musi być bezpiecznie kontrolowany.

Naukowcy pracują obecnie nad nową metodą podawania ASO poprzez iniekcję dokanałową, umożliwiającą znacznie szerszą dystrybucję leku w mózgu. Jak dotąd technika ta okazała się skuteczna u niemowląt cierpiących na inne choroby.

Wreszcie, ponieważ niezbędny jest prawidłowy poziom białka MeCP2 w mózgu, zespół musi dokładnie określić dawkę ASO wymaganą dla każdego pacjenta. Z tego powodu obecnie trwają następujące badania kliniczne, zanim lek będzie mógł być stosowany u ludzi:

- Ocena biomarkerów: Białko MeCP2 reguluje inne białka, które same mają wpływ na organizm. Przedawkowanie białka MeCP2 powoduje zmiany w tych białkach. Identyfikując biomarkery/białka, które są regulowane przez białko MeCP2, naukowcy będą w stanie szybko ocenić skuteczność podawanego ASO.

- Nasilenie kliniczne: Ustalenie związku między rodzajem duplikacji a objawami, które powoduje w czasie, w celu oceny skuteczności leczenia w odniesieniu do objawów pacjenta.

- Badania genetyczne: dokładne określenie typów duplikacji i dostosowanie dawki ASO do każdej osoby.

Repozycjonowanie leków, dr Pehlivan (Houston, Teksas)

Celem tego projektu jest znalezienie leku, już dostępnego na rynku, zdolnego do obniżenia poziomu tego białka. Stosowane są dwa podejścia:

- Testowanie maksymalnej liczby leków obecnie zatwierdzonych przez FDA (Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków) na innych celach terapeutycznych, aby sprawdzić, czy mają one wpływ na białko MeCP2 (np. degradacja, inaktywacja itp.). Zaletą tej metody jest to, że rozwój kliniczny leku jest znacznie przyspieszony, ponieważ jego profil bezpieczeństwa jest zatwierdzony.

- Testowanie każdego genu w genomie w celu zidentyfikowania tych, które regulują ekspresję białka MeCP2. Po zidentyfikowaniu tych regulatorów naukowcy będą pracować nad znalezieniem leków już dostępnych na rynku, które będą je hamować. Zidentyfikowano już kilka regulatorów genu MECP2. Wykazano już, że lek działający na jeden z tych regulatorów łagodzi pewne objawy u myszy z duplikacją genu MECP2.

Zespół dr Pehlivana kontynuuje badania nad identyfikacją nowych regulatorów i oceną leków w celu znalezienia tych, które zapewnią największą skuteczność przy jednoczesnym ograniczeniu możliwych skutków ubocznych.

Interferencja RNA, Pr. Khvorova (Boston, Massachusetts)

Prof. Anastasia Khvorova jest pionierem w dziedzinie oligonukleotydów i jest członkiem UMASS w Bostonie (Massachusetts), który skupia wielu ekspertów w dziedzinie RNA, w tym laureata Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny z 2006 roku Craiga Mello.

Zespół prof. Khvorovej wykorzystał małe oligonukleotydy zakłócające RNA (SiRNA), aby zapobiec translacji docelowych białek poprzez wiązanie się z ich informacyjnym RNA i promowanie jego degradacji. Nożyczki molekularne są prowadzone przez SiRNA w kierunku informacyjnego RNA MeCP2, aby je zniszczyć, zmniejszając w ten sposób poziom białka MeCP2 w komórce.

Model opracowany przez prof. Khvorovą pokazuje solidną dystrybucję SiRNA w mózgu i rdzeniu kręgowym. Jego podejście sugeruje, że leczenie można podawać raz w roku, aby utrzymać stały poziom białka MeCP2.

CRISPR CAS9, dr COHN (Toronto, Kanada)

Dr Cohn i jego zespół proponują strategię modyfikacji genomu. Projekt ten wykorzystuje technikę edycji genomu znaną jako CRISR-CAS9, za którą Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna otrzymały Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 2020 roku.

Technika ta polega na bezpośredniej "korekcie" DNA, co w przypadku duplikacji genu MECP2 prowadzi do ostatecznego i specyficznego usunięcia zduplikowanej strefy. Pojedyncza kopia genu MECP2 pozostaje następnie w każdej z docelowych komórek, co skutkuje normalizacją stężenia białka MeCP2.

Model mysi do testowania tej strategii terapeutycznej został już opracowany i jest gotowy do użycia. Dr Cohn i jego zespół wykazali już, że technika ta działa na fibroblastach (komórkach skóry) pacjentów cierpiących na zespół duplikacji genu MECP2.

Stosując to samo podejście, grupa badawcza zaobserwowała również poprawę objawów w mysim modelu dystrofii mięśniowej Duchenne'a.

Droga podania tego typu nowego leczenia jest obecnie oceniana.

CRISPR CAS13, HuidaGene (Szanghaj, Chiny)

HuidaGene Therapeutics to firma biotechnologiczna z siedzibą w Szanghaju, koncentrująca się na odkrywaniu, inżynierii i opracowywaniu nowych leków opartych na technologii CRISPR. HuidaGene opracowała związek HG204, wektor adenowirusowy (AAV) dostarczający kompleks CRISPR-Cas13 do komórek. Zaprojektowany specjalnie dla zespołu duplikacji genu MECP2, HG204 ma na celu regulację nadprodukcji białka MeCP2 poprzez indukowanie degradacji nadeksprymowanego RNA MECP2. Ten innowacyjny kandydat na lek może potencjalnie wyleczyć zespół duplikacji MeCP2 za pomocą jednego podania.

Badania przedkliniczne z zastosowaniem HG204 w humanizowanym mysim modelu MDS wykazały znaczące zmniejszenie białka MeCP2 i ustąpienie objawów.

HuidaGene obecnie finalizuje badania przedkliniczne z HG204 i przygotowuje się do badania klinicznego dla pacjentów w Chinach, które ma się rozpocząć w połowie 2024 roku. Jeśli to badanie zakończy się sukcesem, HuidaGene zaplanuje badania kliniczne w innych krajach, takich jak Stany Zjednoczone i Europa w latach 2025-2026.

W dniu 31 października 2023 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała HG204 oznaczenia rzadkiej choroby pediatrycznej i sierocego produktu leczniczego. Stanowią one pierwszy krok w kierunku przeprowadzenia badań klinicznych poza Chinami i umożliwią przyspieszony przegląd dokumentacji po zarejestrowaniu leku.

Rejestry

Rejestr medyczny (lub epidemiologiczny) to zbiór danych przeznaczony do rejestrowania pacjentów cierpiących na daną chorobę (wiek, płeć, data wystąpienia objawów lub diagnozy, stopień zaawansowania choroby, lokalizacja geograficzna itp.) Rejestr ułatwia monitorowanie i charakteryzowanie choroby: liczba pacjentów, charakterystyka epidemiologiczna i medyczna, rozwój choroby u pacjentów itp.

Posiadanie rejestru MECP2 jest bardzo ważne dla badań: badania kliniczne muszą wiedzieć o pacjentach z zespołem duplikacji genu MECP2, aby zebrać jak najwięcej informacji na temat tej rzadkiej choroby.

Obecnie istnieje kilka rejestrów, w których można zarejestrować osoby z tym zespołem. Rejestry te pomagają pogłębić wiedzę na temat zespołu duplikacji genu MECP2 i przyspieszyć poszukiwanie leku.

Rejestr Instytutu Badań Neurologicznych (NRI)

Naukowcy z Texas Neurological Research Institute (NRI) stworzyli międzynarodowy rejestr, aby zapewnić dokładniejsze oszacowanie liczby osób dotkniętych tym zespołem. Oprócz ustalenia częstości występowania zespołu, rejestr ten służy również do wykazania znaczenia opracowywania leków dla organów służby zdrowia.

Nawet jeśli nie chcesz, aby Twoje dziecko brało udział w badaniach klinicznych, ważne jest, aby zostało ono uwzględnione w rejestrze w celu zwiększenia liczby wymienionych pacjentów i nadania większego impetu inicjatywom badawczym, które przyniosą korzyści Twojemu dziecku i innym dzieciom z MECP2 na całym świecie.

Aby wpisać dziecko do rejestru, należy wziąć raport genetyka potwierdzający diagnozę i wypełnić formularz zgody. Formularz jest obecnie dostępny w 5 językach: francuskim, angielskim, niemieckim, hiszpańskim i japońskim. Po rozpatrzeniu wniosku otrzymasz potwierdzenie, że jesteś w rejestrze.

Rejestr Genida

Aby zwiększyć naszą wiedzę na temat niepełnosprawności intelektualnej związanej z mutacjami chromosomu X, zespół Genida utworzył międzynarodowy rejestr.

Kwestionariusz jest wypełniany przez rodziców lub pracowników służby zdrowia zaangażowanych w opiekę nad pacjentem. Pomaga on dokładniej zidentyfikować objawy zespołu i ustalić średni wiek, w którym te objawy się pojawiają.

Rejestr InterRett

Zespół z Telethon Kids Institute (Australia) pracuje nad lepszym scharakteryzowaniem cech klinicznych i historii naturalnej duplikacji genu MECP2, która wciąż nie jest dobrze poznana.

Aby to osiągnąć, naukowcy uruchomili międzynarodową bazę danych MDBase. Zapraszamy do wzięcia udziału w tej ekscytującej inicjatywie, której celem jest zebranie informacji na temat zdrowia i samopoczucia dzieci i dorosłych dotkniętych tą chorobą.

Te istotne informacje pomogą badaczom Telethon Kids zrozumieć zmiany, które mogą wystąpić wraz z wiekiem i pomogą lepiej ukierunkować dyskusje między rodzicami a pracownikami służby zdrowia.