Valutazione dell'onere della sindrome da duplicazione MECP2 sui caregiver
La sindrome da duplicazione del gene MECP2 è un disturbo neurogenetico progressivo che
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A causa della duplicazione del gene MECP2, la proteina MeCP2 viene prodotta in eccesso in tutte le cellule dell'organismo. I disturbi associati alla sindrome da duplicazione del gene MECP2 sono dovuti all'eccesso di questa proteina nel cervello.
Gruppi di ricerca di tutto il mondo stanno lavorando per comprendere meglio la sindrome da duplicazione MECP2 e per sviluppare tecnologie innovative per curarla. Gli sforzi per trattare la sindrome includono la riduzione dei livelli della proteina MECP2 attraverso l'editing genico (CRISPR Cas9), la soppressione della produzione della proteina (SiRNA, ASO e CRISPR Cas13) o il riutilizzo di farmaci già in commercio per altre indicazioni (riposizionamento).
In collaborazione con l'azienda farmaceutica IONIS Pharmaceutical, un gruppo guidato dal Prof. Zoghbi e diretto dal Dr. Davut Pelhivan ha sviluppato un potenziale farmaco appartenente alla famiglia degli "Antisens" (ASO). Questa molecola, attualmente in fase di sperimentazione clinica, riduce in modo specifico il livello della proteina MeCP2 nelle cellule cerebrali.
Il team di Zoghbi e Pelhivan ha sviluppato un modello di topo in cui i topi mostrano i sintomi tipici osservati nei bambini con la sindrome da duplicazione del gene MECP2.
Nel 2015, il team ha dimostrato che è possibile invertire i sintomi della sindrome in questo modello murino. La normalizzazione della concentrazione della proteina MeCP2 dopo la somministrazione di ASO ha portato a un miglioramento di tutti i sintomi caratteristici della sindrome nei topi, anche quando il trattamento è stato iniziato in età avanzata.
Nel 2021, per prepararsi agli studi clinici, il team del Prof. Zoghbi ha creato un modello di topo che, come i bambini affetti dalla sindrome da duplicazione del gene MECP2, ha 2 copie del gene umano MECP2. Questo nuovo modello murino ha confermato i risultati ottenuti in precedenza con gli ASO. Questi risultati offrono la speranza di invertire i sintomi anche nell'uomo. A tal fine, gli ASO devono essere somministrati efficacemente al cervello e il livello della proteina MeCP2 deve essere controllato in modo sicuro.
I ricercatori stanno attualmente lavorando a un nuovo metodo di somministrazione dell'ASO tramite iniezione intratecale, che consente di distribuire il farmaco in modo molto più capillare nel cervello. Questa tecnica si è finora dimostrata efficace nei neonati umani affetti da altre malattie.
Infine, poiché è essenziale avere il corretto livello di proteina MeCP2 nel cervello, il team deve determinare con precisione la dose di ASO necessaria per ogni paziente. Per questo motivo, prima di poter utilizzare il farmaco nell'uomo, sono attualmente in corso i seguenti studi clinici:
- Valutazione dei biomarcatori: la proteina MeCP2 regola altre proteine che a loro volta hanno un effetto sull'organismo. Un sovradosaggio di proteina MeCP2 provoca una variazione di queste proteine. Identificando i biomarcatori/proteine regolate dalla proteina MeCP2, i ricercatori potranno valutare rapidamente l'efficacia dell'ASO somministrato.
- Gravità clinica: stabilire un legame tra il tipo di duplicazione e i sintomi che provoca nel tempo, per valutare l'efficacia del trattamento in relazione ai sintomi del paziente.
- Studi genetici: per determinare con precisione i tipi di duplicazione e adattare il dosaggio di ASO a ciascun individuo.
L'obiettivo di questo progetto è trovare un farmaco, già in commercio, in grado di ridurre il livello di questa proteina. Vengono utilizzati due approcci:
- Testare un numero massimo di farmaci attualmente approvati dalla FDA (Food and Drug Administration statunitense) su altri bersagli terapeutici per verificare se hanno un effetto sulla proteina MeCP2 (ad esempio, degradazione, inattivazione, ecc.). Il vantaggio di questo metodo è che lo sviluppo clinico del farmaco viene notevolmente accelerato, poiché il suo profilo di sicurezza viene convalidato.
- Esaminare ogni gene del genoma per identificare quelli che regolano l'espressione della proteina MeCP2. Una volta identificati questi regolatori, i ricercatori lavoreranno per trovare farmaci già in commercio che li inibiscano. Sono già stati identificati diversi regolatori del gene MECP2. Un farmaco che agisce su uno di questi regolatori ha già dimostrato di migliorare alcuni sintomi nei topi portatori di una duplicazione del gene MECP2.
L'équipe del dottor Pehlivan sta proseguendo la ricerca per l'identificazione di nuovi regolatori e la valutazione dei farmaci per trovare quelli che offrono la massima efficacia, limitando al contempo i possibili effetti collaterali.
La prof.ssa Anastasia Khvorova è una pioniera nel campo degli oligonucleotidi ed è membro dell'UMASS di Boston (Massachusetts), che riunisce molti esperti di RNA, tra cui il premio Nobel 2006 per la medicina Craig Mello.
Il team del Prof. Khvorova ha utilizzato piccoli oligonucleotidi interferenti con l'RNA (SiRNA) per impedire la traduzione di proteine mirate, legandosi al loro RNA messaggero e promuovendone la degradazione. Le forbici molecolari sono guidate dal SiRNA verso l'RNA messaggero di MeCP2 per distruggerlo, riducendo così il livello di proteina MeCP2 nella cellula.
Il modello sviluppato dal Prof. Khvorova mostra una robusta distribuzione del SiRNA nel cervello e nel midollo spinale. Il suo approccio suggerisce che il trattamento potrebbe essere somministrato una volta all'anno per mantenere costanti i livelli di proteina MeCP2.
Il dottor Cohn e il suo team propongono una strategia di modifica del genoma. Questo progetto utilizza la tecnica di editing del genoma nota come CRISR-CAS9, per la quale Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica 2020.
Questa tecnica consiste nel "correggere" direttamente il DNA, portando, nei casi di duplicazione del gene MECP2, alla delezione definitiva e specifica della zona duplicata. Una singola copia del gene MECP2 rimane quindi in ciascuna delle cellule interessate, con conseguente normalizzazione della concentrazione della proteina MeCP2.
Un modello di topo per testare questa strategia terapeutica è già stato sviluppato ed è pronto per l'uso. Il dottor Cohn e il suo team hanno già dimostrato che questa tecnica funziona sui fibroblasti (cellule della pelle) dei pazienti affetti dalla sindrome da duplicazione del gene MECP2.
Utilizzando lo stesso approccio, il gruppo di ricerca ha anche osservato un miglioramento dei sintomi in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne.
La via di somministrazione per questo tipo di nuovo trattamento è attualmente in fase di valutazione.
HuidaGene Therapeutics è un'azienda biotecnologica con sede a Shanghai che si occupa della scoperta, della progettazione e dello sviluppo di nuovi farmaci basati sulla tecnologia CRISPR. HuidaGene ha sviluppato il composto HG204, un vettore virale adeno-associato (AAV) che trasporta un complesso CRISPR-Cas13 nelle cellule. Specificamente progettato per la sindrome da duplicazione del gene MECP2, HG204 mira a regolare la sovrapproduzione della proteina MeCP2 inducendo la degradazione dell'RNA MECP2 sovraespresso. Questo candidato farmaco innovativo ha il potenziale per curare la sindrome da duplicazione del gene MeCP2 con un'unica somministrazione.
Gli studi preclinici condotti con HG204 in un modello murino umanizzato di SMD hanno dimostrato una riduzione significativa della proteina MeCP2 e la risoluzione dei sintomi.
HuidaGene sta attualmente completando gli studi preclinici con HG204 e si sta preparando per una sperimentazione clinica su pazienti in Cina, che dovrebbe iniziare a metà del 2024. Se questa sperimentazione avrà successo, HuidaGene pianificherà studi clinici in altri Paesi, come gli Stati Uniti e l'Europa, nel 2025-2026.
Il 31 ottobre 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a HG204 le designazioni di malattia rara pediatrica e di farmaco orfano. Si tratta di un primo passo verso la sperimentazione clinica al di fuori della Cina e consentiranno una revisione accelerata del dossier al momento della registrazione del farmaco.
Un registro medico (o epidemiologico) è una raccolta di dati finalizzata a elencare i pazienti affetti da una malattia (età, sesso, data dei sintomi o della diagnosi, gravità della malattia, posizione geografica, ecc.) Un registro facilita il monitoraggio e la caratterizzazione di una malattia: numero di pazienti, caratteristiche epidemiologiche e mediche, evoluzione della malattia nei pazienti, ecc.
Avere un registro MECP2 è molto importante per la ricerca: la ricerca clinica ha bisogno di conoscere i pazienti con la sindrome da duplicazione del gene MECP2 per raccogliere quante più informazioni possibili su questa malattia rara.
Attualmente esistono diversi registri in cui possono essere iscritte le persone affette da questa sindrome. Questi registri contribuiscono a far progredire le conoscenze sulla sindrome da duplicazione del gene MECP2 e a far avanzare la ricerca di un farmaco.
I ricercatori del Texas Neurological Research Institute (NRI) hanno creato un registro internazionale per fornire una stima più accurata del numero di persone affette dalla sindrome. Oltre a stabilire la prevalenza della sindrome, questo registro serve anche a dimostrare l'importanza dello sviluppo di farmaci alle autorità sanitarie.
Anche se non volete che vostro figlio partecipi agli studi clinici, è fondamentale che venga inserito nel registro per aumentare il numero di pazienti elencati e per dare maggiore impulso alle iniziative di ricerca a beneficio di vostro figlio e di altri bambini MECP2 in tutto il mondo.
Per iscrivere il proprio figlio nel registro, è necessario portare con sé il referto del genetista che conferma la diagnosi e compilare il modulo di consenso. Il modulo è attualmente disponibile in 5 lingue: francese, inglese, tedesco, spagnolo e giapponese. Una volta valutata la domanda, riceverete la conferma dell'iscrizione al registro.
Per aumentare le nostre conoscenze sulle disabilità intellettive legate a mutazioni del cromosoma X, il team di Genida ha creato un registro internazionale.
Un questionario deve essere compilato dai genitori o dagli operatori sanitari coinvolti nella cura del paziente. Questo aiuta a identificare con maggiore precisione i sintomi della sindrome e a stabilire l'età media di insorgenza di questi sintomi.
Il team del Telethon Kids Institute (Australia) sta lavorando per caratterizzare meglio le caratteristiche cliniche e la storia naturale della duplicazione del gene MECP2, che non è ancora ben compresa.
A tal fine, i ricercatori hanno lanciato il database internazionale MDBase. Vi invitiamo a partecipare a questa entusiasmante iniziativa, che mira a raccogliere informazioni sulla salute e sul benessere dei bambini e degli adulti colpiti da questa malattia.
Queste informazioni fondamentali aiuteranno i ricercatori di Telethon Kids a comprendere i cambiamenti che possono verificarsi con l'età e a orientare meglio le discussioni tra genitori e operatori sanitari.
Gli scienziati presentano la loro ricerca sulla sindrome da duplicazione del gene MECP2. Guardate i video qui.
I progressi di ciascun progetto di ricerca sulla sindrome da duplicazione del gene MECP2 vengono pubblicati periodicamente dai ricercatori. Trovate gli articoli qui.
La sindrome da duplicazione del gene MECP2 è un disturbo neurogenetico progressivo che
Shao et al. del gruppo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas,
Contattateci per saperne di più sulla sindrome e sui progetti di ricerca.
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