Αναστρέψιμος φαινότυπος σε εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού

Οι Shao κ.ά. από την ομάδα του καθηγητή Zoghbi (Baylor College of Medicine, Τέξας, ΗΠΑ) δημοσίευσαν ένα άρθρο στο Science Translational medicine με τίτλο "Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Κάθε είδος έχει τα δικά του γονίδια. Τα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που είναι μοναδικές για κάθε είδος. Είναι πιθανό οι πρωτεΐνες του ανθρώπου και του ποντικού να διαφέρουν ελαφρώς. Το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα εργασία, το οποίο ονομάζεται "ανθρωποποιημένο μοντέλο", επιτρέπει να αξιολογηθεί περισσότερο η δραστικότητα των αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων (ASO) ειδικά στην ανθρώπινη πρωτεΐνη που παράγεται από ένα ποντίκι. Συνεπώς, είναι πιο κοντά στη μελλοντική χρήση των ASO στον άνθρωπο.

Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν μετά από ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων σε αυτό το μοντέλο ποντικού του γονιδιακού διπλασιασμού του "ανθρωποποιημένου MECP2", στο οποίο το ποντίκι φέρει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο ποντικού.

Η χορήγηση μείωσε αποτελεσματικά την έκφραση του MeCP2 σε όλους τους εγκεφάλους αυτών των ποντικών, ανακούφισε διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση ορισμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MeCP2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και χωρίς καμία τοξικότητα.

Θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια αντι-αντι-συνείδησης σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΔΗΜΟΣΊΕΥΣΗΣ

Πολλές διαταραχές της νοητικής αναπηρίας οφείλονται σε παραλλαγές του αριθμού αντιγράφων και, μέχρι σήμερα, δεν έχουν δοκιμαστεί θεραπευτικές επιλογές για αυτή την κατηγορία ασθενειών. Το σύνδρομο διπλασιασμού MECP2 (MDS) είναι μία από τις πιο συχνές γονιδιωματικές αναδιατάξεις στους άνδρες και προκύπτει από διπλασιασμούς που εκτείνονται στον τόπο του γονιδίου της πρωτεΐνης δέσμευσης μεθυλ-CpG 2 (MECP2). Προηγουμένως δείξαμε ότι η θεραπεία με αντισημειακά ολιγονουκλεοτίδια (ASO) μπορεί να μειώσει την ποσότητα της πρωτεΐνης MeCP2 σε ένα μοντέλο ποντικού MDS και να αντιστρέψει τα χαρακτηριστικά της νόσου.

Αυτό το μοντέλο ποντικού MDS, ωστόσο, έφερε ένα διαγονιδιακό ανθρώπινο αλληλόμορφο και ένα αλληλόμορφο ποντικού, με το τελευταίο να προστατεύεται από την ειδική για τον άνθρωπο στόχευση MECP2-ASO.

Επειδή η MeCP2 είναι μια πρωτεΐνη ευαίσθητη στη δόση, το ASO πρέπει να τιτλοδοτείται έτσι ώστε η ποσότητα της MeCP2 να μην μειώνεται υπερβολικά, γεγονός που θα προκαλούσε σύνδρομο Rett. Ως εκ τούτου, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο ΜΔΣ "MECP2 humanized" που φέρει δύο ανθρώπινα αλληλόμορφα MECP2 και κανένα ενδογενές αλληλόμορφο ποντικού. Η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση του MECP2-ASO μείωσε αποτελεσματικά την έκφραση του MeCP2 σε ολόκληρο τον εγκέφαλο σε αυτά τα ποντίκια. Επιπλέον, το MECP2-ASO μετρίασε διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση επιλεγμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MeCP2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο χωρίς καμία τοξικότητα. Η χορήγηση του MECP2-ASO στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι επομένως καλά ανεκτή και ευεργετική σε αυτό το μοντέλο ποντικού και παρέχει μια μεταφράσιμη προσέγγιση που θα μπορούσε να είναι εφικτή για τη θεραπεία του MDS.