Fenotipo reversible en un modelo de ratón humanizado

Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en Science Translational medicine titulado "Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Cada especie tiene sus propios genes. Los genes codifican proteínas que son exclusivas de cada especie. Es posible que las proteínas humanas y de ratón sean ligeramente diferentes. El modelo utilizado en el trabajo presentado, denominado "modelo humanizado", permite evaluar mejor la actividad de los oligonucleótidos antisentido (ASO) específicamente sobre la proteína humana producida por un ratón. Por lo tanto, está más cerca del futuro uso de ASO en humanos.

Este artículo presenta los resultados obtenidos tras la inyección intracerebroventricular de oligonucleótidos antisentido en este modelo de ratón de duplicación génica "MECP2 humanizada" en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón.

La administración redujo eficazmente la expresión de MeCP2 en todo el cerebro de estos ratones, alivió varios déficits de comportamiento y restauró la expresión de algunos genes regulados por MeCP2 de forma dependiente de la dosis y sin toxicidad alguna.

Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo de ratón humanizado del síndrome de duplicación MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RESUMEN DE LA PUBLICACIÓN

Muchos trastornos de la discapacidad intelectual se deben a variaciones en el número de copias y, hasta la fecha, no se han probado opciones de tratamiento para esta clase de enfermedades. El síndrome de duplicación MECP2 (MDS) es uno de los reordenamientos genómicos más comunes en varones y resulta de duplicaciones que abarcan el locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Anteriormente demostramos que la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede reducir la cantidad de proteína MeCP2 en un modelo de ratón de SMD y revertir las características de la enfermedad.

Este modelo de ratón con SMD, sin embargo, portaba un alelo humano transgénico y un alelo de ratón, estando este último protegido de la orientación MECP2-ASO específica humana.

Debido a que MeCP2 es una proteína sensible a la dosis, el ASO debe ser titulado de tal manera que la cantidad de MeCP2 no se reduzca demasiado, lo que causaría el síndrome de Rett. Por lo tanto, generamos un modelo de SMD "MECP2 humanizado" que porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón. La inyección intracerebroventricular del MECP2-ASO reguló eficazmente a la baja la expresión de MeCP2 en todo el cerebro de estos ratones. Además, el MECP2-ASO mitigó varios déficits de comportamiento y restauró la expresión de genes seleccionados regulados por MeCP2 de una manera dependiente de la dosis sin ninguna toxicidad. La administración de MECP2-ASO en el sistema nervioso central es, por tanto, bien tolerada y beneficiosa en este modelo de ratón y proporciona un enfoque traducible que podría ser factible para el tratamiento de los SMD.