Odwracalny fenotyp w humanizowanym modelu mysim

Shao i wsp. z grupy prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w Science Translational medicine zatytułowany "Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Każdy gatunek ma swoje własne geny. Geny kodują białka, które są unikalne dla każdego gatunku. Możliwe jest, że białka ludzkie i mysie różnią się nieznacznie. Model zastosowany w prezentowanej pracy, zwany "modelem humanizowanym", pozwala lepiej ocenić aktywność oligonukleotydów antysensownych (ASO) specyficznie na ludzkim białku wytwarzanym przez mysz. Jest zatem bliższy przyszłemu zastosowaniu ASO u ludzi.

W artykule przedstawiono wyniki uzyskane po dokomorowym wstrzyknięciu oligonukleotydów antysensownych w mysim modelu "humanizowanej duplikacji genu MECP2", w którym mysz jest nosicielem dwóch ludzkich alleli MECP2 i nie ma endogennych alleli myszy.

Podanie skutecznie zmniejszyło ekspresję MeCP2 w mózgach tych myszy, złagodziło kilka deficytów behawioralnych i przywróciło ekspresję niektórych genów regulowanych przez MeCP2 w sposób zależny od dawki i bez żadnej toksyczności.

Terapia oligonukleotydami antysensownymi w humanizowanym mysim modelu zespołu duplikacji MECP2, Shao i in.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

STRESZCZENIE PUBLIKACJI

Wiele zaburzeń związanych z niepełnosprawnością intelektualną jest spowodowanych zmianami liczby kopii i do tej pory nie przetestowano żadnych opcji leczenia tej klasy chorób. Zespół duplikacji MECP2 (MDS) jest jedną z najczęstszych rearanżacji genomowych u mężczyzn i wynika z duplikacji obejmujących locus genu białka wiążącego metylo-CpG 2 (MECP2). Wcześniej wykazaliśmy, że terapia oligonukleotydami antysensownymi (ASO) może zmniejszyć ilość białka MeCP2 w mysim modelu MDS i odwrócić jego cechy chorobowe.

Ten mysi model MDS zawierał jednak jeden transgeniczny allel ludzki i jeden allel mysi, przy czym ten drugi był chroniony przed specyficznym dla człowieka celowaniem MECP2-ASO.

Ponieważ MeCP2 jest białkiem wrażliwym na dawkę, ASO musi być miareczkowane tak, aby ilość MeCP2 nie została zbytnio zmniejszona, co spowodowałoby zespół Retta. Dlatego wygenerowaliśmy "humanizowany" model MDS MECP2, który jest nosicielem dwóch ludzkich alleli MECP2 i nie ma endogennego allelu myszy. Wewnątrzmózgowe wstrzyknięcie MECP2-ASO skutecznie obniżyło ekspresję MeCP2 w mózgu tych myszy. Co więcej, MECP2-ASO złagodził kilka deficytów behawioralnych i przywrócił ekspresję wybranych genów regulowanych przez MeCP2 w sposób zależny od dawki bez żadnej toksyczności. Podawanie MECP2-ASO do ośrodkowego układu nerwowego jest zatem dobrze tolerowane i korzystne w tym modelu mysim i zapewnia możliwe do przełożenia podejście, które może być wykonalne w leczeniu MDS.