Αναστροφή των φενότιπων σε αρουραίους

Ο καθηγητής Huda Zoghbi κ.ά. (Baylor College of Medicine, Τέξας, ΗΠΑ) δημοσίευσαν άρθρο στο περιοδικό Nature με τίτλο "Reversible phenotype in mice using gene rescue or antisense oligonucleotides". Este artículo presenta los resultados del uso de oligonucleótidos antisentido para corregir los niveles de MeCP2 y revertir los trastornos conductuales, moleculares y electrofisiológicos en un modelo animal con una duplicación del gen MECP2.

Αντιστροφή των φαινοτύπων σε ποντίκια με διπλασιασμό του MECP2 με τη χρήση γενετικής διάσωσης ή αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων, Huda Zoghbi et al, Φύση 528, 123-126 (2015)

RESUMEN DE LA PUBLICACIÓN:

Διαφοροποιήσεις στον αριθμό των αντιγράφων έχουν συχνά συσχετιστεί με αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία και διαταραχές του αυτιστικού φάσματος. El síndrome de duplicación del MECP2 es uno de los más reordenamientos genómicos comunes en varones y se caracteriza por autismo, discapacidad intelectual, disfunción motora, ansiedad, epilepsia, infecciones recurrentes de las vías respiratorias y muerte prematura.

La amplia gama de déficits causados por la sobreexpresión de la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2) plantea un reto de enormes proporciones a los tratamientos terapéuticos tradicionales basados en vías bioquímicas. En consecuencia, buscamos estrategias que se dirijan directamente al MeCP2 y que sean susceptibles de traducirse en terapia clínica.

La primera cuestión en la que nosotros nos enfocamos fue si la disfunción neurológica es reversible tras la aparición de los síntomas. La reversión de los fenotipos en ratones adultos sintomáticos han demostrado en algunos modelos de pérdida monogénica funcional en trastornos neurológicos, incluyendo la pérdida de MeCP2 en el síndrome de Rett. lo que indica, que al menos en algunos casos, la neuroanatomía puede permanecer suficientementemente intacta de modo que la corrección de la disfunción molecular subyacente a estos trastornos pueda restaurar la fisiología saludable.

Dada la ausencia de neurodegeneración en el síndrome de duplicación MECP2, proponemos que la restauración de los niveles normales de MeCP2 en ratones adultos con duplicación MECP2 rescataría su fenotipo.

Mediante la generación y caracterización de un modelo de sobreexpresión condicional de MeCP2 en ratones, demostramos que la corrección MeCP2 revierte en gran medida los déficits conductuales, moleculares y electrofisiológicos.

También redujimos MeCP2 mediante una estrategia de oligonucleótidos antisentido que tiene un mayor potencial translacional.

Los oligonucleótidos antisentido son pequeños ácidos nucleicos modificados que pueden hibridarse selectiveamente con el ARN mensajero transcrito de un gen blanco y silenciarlo, dicha técnica ha sido usada exitosamente para corregir déficits en diferentes modelos en ratones.

Hemos descubierto que el tratamiento con los oligonucleótidos antisentido induce un amplio rescate fenotípico en ratones transgénicos adultos sintomáticos con duplicación MECP2 (MECP2-TG) y corrige los niveles de MeCP2 en células linfoblastoides de pacientes con duplicación MECP2 de forma dosis-dependiente.