Reversible Symptome bei Mäusen

Prof. Huda Zoghbi et al. (Baylor College of Medicine, Texas, USA) haben in der Zeitschrift Nature einen Artikel mit dem Titel "Reversibler Phänotyp bei Mäusen durch Einsatz von genetischer Rettung oder Antisense-Oligonukleotiden" veröffentlicht. In diesem Artikel werden die Ergebnisse der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) bei der Korrektur des MeCP2-Spiegels und der Umkehrung von Verhaltensstörungen, molekularen und elektrophysiologischen Störungen in einem Tiermodell mit einer MECP2-Genduplikation vorgestellt.

Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides, Huda Zoghbi et al, Natur 528, 123-126 (2015)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS (Aus dem Englischen übersetzt):

Eine Variation der Kopienzahl wurde häufig mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und einem autistischen Spektrum in Verbindung gebracht. Das MECP2-Genduplikationssyndrom ist eine Neuordnung des Genoms, die vor allem männliche Personen betrifft und durch ein autistisches Spektrum, geistige Behinderung, motorische Dysfunktion, Angstzustände, epileptische Anfälle, Infektionen des Atmungssystems und einen frühen Tod gekennzeichnet ist.

Die große Vielfalt der Defizite, die durch die Überexpression des MeCP2-Proteins verursacht werden, stellt eine große Herausforderung für herkömmliche Therapieansätze dar, die auf biochemischen Wegen beruhen. Daher haben wir therapeutische Strategien untersucht, die direkt auf das MeCP2-Protein abzielen und das Potenzial haben, in die klinische Therapie übertragen zu werden.

Die erste Frage, mit der wir uns befassten, war, ob die neurologische Dysfunktion nach dem Auftreten von Symptomen umkehrbar ist. Die Umkehrung der Phänotypen bei symptomatischen erwachsenen Mäusen wurde in einigen Modellen des monogenen Verlusts neurologischer Funktionen nachgewiesen, insbesondere beim Verlust von MeCP2 beim Rett-Syndrom. Dies deutet darauf hin, dass zumindest in einigen Fällen die Neuroanatomie ausreichend intakt bleiben kann, so dass die Korrektur der diesen Störungen zugrunde liegenden molekularen Dysfunktion eine gesunde Physiologie wiederherstellen kann.

Da beim MECP2-Duplikationssyndrom keine Neurodegeneration auftritt, gehen wir davon aus, dass die Wiederherstellung normaler MeCP2-Spiegel bei erwachsenen Mäusen mit MECP2-Duplikation zu einer Korrektur ihres Phänotyps führen sollte.

Durch die Erzeugung und Charakterisierung eines Mecp2-überexprimierenden Mausmodells zeigen wir hier, dass die Korrektur der MeCP2-Spiegel die Defizite im Verhalten, auf molekularer und elektrophysiologischer Ebene weitgehend umkehrt.

Wir reduzierten MeCP2 auch mithilfe einer Antisense-Oligonukleotid-Strategie, die ein größeres Translationspotenzial hat.

Antisense-Oligonukleotide sind kleine, modifizierte Nukleinsäuren, die selektiv mit der von einem Zielgen transkribierten Boten-RNA hybridisieren und diese stumm schalten können, und wurden erfolgreich zur Korrektur von Defiziten in verschiedenen Mausmodellen eingesetzt.

Wir stellen fest, dass die Antisense-Oligonukleotide eine weitgehende Wiederherstellung des Phänotyps in symptomatischen transgenen erwachsenen Mäusen mit MECP2-Duplikation induzieren und die MeCP2-Spiegel dosisabhängig in lymphoblastoiden Zellen von Patienten mit MECP2-Duplikation korrigieren.