Odwracalne objawy u myszy

Prof. Huda Zoghbi i wsp. (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w czasopiśmie Nature zatytułowany "Odwracalny fenotyp u myszy przy użyciu ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych". W artykule przedstawiono wyniki stosowania oligonukleotydów antysensownych (ASO) w celu skorygowania poziomu MeCP2 i odwrócenia zaburzeń behawioralnych, molekularnych i elektrofizjologicznych w modelu zwierzęcym z duplikacją genu MECP2.

Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2 za pomocą ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych, Huda Zoghbi i in, Natura 528, 123-126 (2015)

STRESZCZENIE ARTYKUŁU (przetłumaczone z języka angielskiego):

Zmienność liczby kopii często wiąże się z opóźnieniem rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną i spektrum autystycznym. Zespół duplikacji genu MECP2 jest rearanżacją genomu dotykającą głównie mężczyzn i charakteryzuje się spektrum autystycznym, niepełnosprawnością intelektualną, dysfunkcją ruchową, lękiem, napadami padaczkowymi, infekcjami dróg oddechowych i przedwczesną śmiercią.

Szeroka gama deficytów spowodowanych nadekspresją białka MeCP2 stanowi poważne wyzwanie dla tradycyjnych podejść terapeutycznych opartych na szlakach biochemicznych. Dlatego zbadaliśmy strategie terapeutyczne, które bezpośrednio celują w białko MeCP2 i mają potencjał do przełożenia na terapię kliniczną.

Pierwszym pytaniem, którym się zajęliśmy, było to, czy dysfunkcja neurologiczna jest odwracalna po wystąpieniu objawów. Odwrócenie fenotypów u dorosłych myszy z objawami wykazano w niektórych modelach monogenowej utraty funkcji neurologicznych, w szczególności utraty MeCP2 w zespole Retta. Wskazuje to, że przynajmniej w niektórych przypadkach neuroanatomia może pozostać wystarczająco nienaruszona, aby skorygować dysfunkcję molekularną leżącą u podstaw tych zaburzeń w celu przywrócenia zdrowej fizjologii.

Biorąc pod uwagę brak neurodegeneracji w zespole duplikacji MECP2, uważamy, że przywrócenie normalnego poziomu MeCP2 u dorosłych myszy z duplikacją MECP2 powinno skorygować ich fenotyp.

Poprzez wygenerowanie i scharakteryzowanie modelu myszy z nadekspresją Mecp2, pokazujemy tutaj, że korekta poziomu MeCP2 w dużej mierze odwraca deficyty behawioralne, molekularne i elektrofizjologiczne.

Zmniejszyliśmy również MeCP2 przy użyciu strategii oligonukleotydów antysensownych, która ma większy potencjał translacyjny.

Oligonukleotydy antysensowne to małe zmodyfikowane kwasy nukleinowe, które mogą selektywnie hybrydyzować z informacyjnym RNA transkrybowanym z docelowego genu i wyciszać go, i były z powodzeniem stosowane do korygowania niedoborów w różnych modelach mysich.

Odkryliśmy, że oligonukleotydy antysensowne indukują szeroką regenerację fenotypu u dorosłych objawowych myszy transgenicznych z duplikacją MECP2 i korygują poziomy MeCP2, w sposób zależny od dawki, w komórkach limfoblastoidalnych od pacjentów z duplikacją MECP2.