Fenotipo reversible en un modelo humanizado en ratones

Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en Science Translational medicine titulado " Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo humanizado del síndrome de duplicación MECP2 en ratones".

Κάθε είδος έχει τα δικά του γονίδια, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ανήκουν αποκλειστικά σε κάθε είδος. Είναι πιθανό οι πρωτεΐνες του ανθρώπου και του αρουραίου να είναι πολύ διαφορετικές. Το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην εργασία που παρουσιάστηκε, γνωστό ως "ανθρωποποιημένο μοντέλο", επιτρέπει την καλύτερη αξιολόγηση της δραστικότητας των αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων (ASO) ειδικά στην ανθρώπινη πρωτεΐνη που παράγεται από έναν αρουραίο. Por lo tanto, está más cerca del futuro uso de ASO en humanos.

Este artículo presenta los resultados obtenidos tras la inyección intracerebroventricular de oligonucleótidos antisentido en un modelo de duplicación génica " MECP2 humanizado " en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno.

Η χορήγηση μείωσε αποτελεσματικά την έκφραση του MECP2 σε όλο τον εγκέφαλο των αρουραίων, εξάλειψε ποικίλες διαταραχές της συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση ορισμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MeCP2 σε μορφή δοσολογίας και χωρίς τοξικότητα.

Θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια αντι-αντι-συνείδησης σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικού του συνδρόμου διπλασιασμού του MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΤΗΣ ΔΗΜΟΣΊΕΥΣΗΣ

Πολλές μορφές νοητικής αναπηρίας οφείλονται σε διαφορές στον αριθμό των αντιγράφων και μέχρι σήμερα δεν έχουν αποδειχθεί θεραπευτικές επιλογές για αυτή την κατηγορία διαταραχών. El síndrome de duplicación MECP2 (MDS) es uno de los reordenamientos genómicos más comunes en varones y resulta de duplicaciones que abarcan el locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Anteriormente demostramos que la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede reducir la cantidad de proteína MeCP2 en modelo en ratones con MDS y revertir las características de la enfermedad.

Este modelo en ratones con MDS, sin embargo, presentaba un alelo humano transgénico y un alelo de ratón, estando este último protegido de la terapia MECP2-ASO específica para humanos.

Επειδή η MeCP2 είναι μια πρωτεΐνη ευαίσθητη στη δόση, η ASO πρέπει να τιτλοδοτείται με τέτοιο τρόπο ώστε να μην μειώνεται υπερβολικά το καντιντάντ της MeCP2, γεγονός που θα προκαλούσε σύνδρομο Rett. Por lo tanto, generamos un modelo de MDS " MECP2 humanizado " que porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón. Η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση του MECP2-ASO ρύθμισε αποτελεσματικά το χαμηλό επίπεδο έκφρασης του MECP2 στον εγκέφαλο αυτών των αρουραίων. Επιπλέον, το MECP2-ASO μετρίασε διάφορα ελλείμματα συμπεριφοράς και αποκατέστησε την έκφραση επιλεγμένων γονιδίων που ρυθμίζονται από το MECP2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο χωρίς καμία τοξικότητα. La administración de MECP2-ASO en el sistema nervioso central es, por tanto, bien tolerada y beneficiosa en este modelo de ratón y proporciona un enfoque traducible que podría ser factible para el tratamiento de los MDS.