Fenotipo reversible en un modelo humanizado en ratones

Shao i wsp. z grupy prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) opublikowali artykuł w Science Translational medicine zatytułowany "Terapia oligonukleotydami antysentydowymi w humanizowanym modelu zespołu duplikacji MECP2 u szczurów".

Każdy gatunek posiada własne geny, które kodują białka charakterystyczne wyłącznie dla danego gatunku. Es posible que las proteínas humanas y de ratón sean ligeramente diferentes. Model zastosowany w prezentowanej pracy, znany jako "model humanizowany", pozwala na lepszą ocenę aktywności oligonukleotydów antysensownych (ASO) specyficznie na białko ludzkie wytwarzane przez szczura. W związku z tym, istnieje większa szansa na przyszłe zastosowanie ASO u ludzi.

Niniejszy artykuł przedstawia wyniki uzyskane po dokomorowej iniekcji oligonukleotydów antysensownych w modelu powielania genów "MECP2 humanizado", w którym szczur ma dwa ludzkie typy MECP2 i żadnego endogennego.

Podanie leku skutecznie zmniejszyło ekspresję MECP2 w całym mózgu tych szczurów, złagodziło różne zaburzenia przewodnictwa i przywróciło ekspresję niektórych genów regulowanych przez MeCP2 w sposób zależny od dawki i bez jakiejkolwiek toksyczności.

Terapia oligonukleotydami antysensownymi w humanizowanym mysim modelu zespołu duplikacji MECP2, Shao i in.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

STRESZCZENIE PUBLIKACJI

Wiele form niepełnosprawności intelektualnej wynika z różnic w liczbie kopii i jak dotąd nie ma sprawdzonych metod leczenia tej klasy zaburzeń. Zespół duplikacji MECP2 (MDS) jest jedną z najczęstszych reordenamientos genómicos u varones i wynika z duplikacji, które naruszają locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Wcześniej wykazano, że terapia oligonukleotydami antysentydowymi (ASO) może zmniejszyć ilość białka MeCP2 w modelu szczurów z MDS i przywrócić cechy charakterystyczne choroby.

Ten model u szczurów z MDS, bez względu na to, prezentował ludzki allel transgenu i szczurzy allel, który jako ostatni był chroniony przez terapię MECP2-ASO przeznaczoną specjalnie dla ludzi.

Ponieważ MeCP2 jest białkiem wrażliwym na dawkę, ASO musi być miareczkowane w taki sposób, aby ilość MeCP2 nie została zbytnio zmniejszona, co spowodowałoby zespół Retta. W związku z tym stworzyliśmy model MDS "MECP2 humanizado", który zawiera dwa ludzkie białka MECP2 i żadne szczurze białko endogenne. Wewnątrzmózgowe wstrzyknięcie MECP2-ASO skutecznie regulowało niski poziom ekspresji MECP2 w mózgu tych szczurów. Ponadto MECP2-ASO złagodził kilka deficytów behawioralnych i przywrócił ekspresję wybranych genów regulowanych przez MECP2 w sposób zależny od dawki bez żadnej toksyczności. Podawanie MECP2-ASO w ośrodkowym układzie nerwowym jest zatem dobrze tolerowane i korzystne w tym modelu szczurów, co stanowi praktyczną metodę leczenia MDS.