"Reversione dei fenotipi in modelli di topi MECP2 usando oligonucleotidi antisenso".

Η καθηγήτρια Huda Zoghbi και οι συνεργάτες της στο Baylor College of Medicine στο Τέξας των ΗΠΑ δημοσίευσαν ένα άρθρο με τίτλο "Reversibilita' del fenotipo nel topo utilizzando il salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso". Στο άρθρο αυτό παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της χρήσης antisense ολιγονουκλεοτιδίων για τη διόρθωση των επιπέδων του MeCP2 και την πρόκληση αναστροφής των διαταραχών συμπεριφοράς, μοριακής και ηλεκτρικής λειτουργίας σε ζωικά μοντέλα με σύνδρομο διπλασιασμού του MECP2.

Αντιστροφή των φαινοτύπων σε ποντίκια με διπλασιασμό του MECP2 με τη χρήση γενετικής διάσωσης ή αντισημικών ολιγονουκλεοτιδίων, Huda Zoghbi et al, Φύση 528, 123-126 (2015)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Μια παραλλαγή στον αριθμό των αντιγράφων του γονιδίου έχει συχνά συσχετιστεί με αναπτυξιακή καθυστέρηση, νοητική αναπηρία και διαταραχές που ανήκουν στο αυτιστικό φάσμα. Το Sindrome Duplication MECP2 είναι μία από τις πιο συχνές γονιδιωματικές αναδιατάξεις στα maschi και χαρακτηρίζεται από αυτισμό, διανοητική αναπηρία, κινητικές ανεπάρκειες, άγχος, επιληψία, συχνές αναπνευστικές λοιμώξεις και πρόωρο θάνατο.

Το ευρύ φάσμα των ελλειμμάτων που προκαλούνται από την πρωτεΐνη MECP2 που παράγεται σε περίσσεια αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τις παραδοσιακές θεραπευτικές προσεγγίσεις που βασίζονται σε βιοχημικές εκτιμήσεις. Di conseguenza, abbiamo perseguito strategie che hanno come target direttamente la proteina MeCP2 e sono suscettibili di essere trasposte in una terapia clinica.

La prima domanda a cui abbiamo cercato di dare una risposta e' se la disfunzione neurologica possa essere reversibile una volta che i sintomi si sono evidenziati. Η αντιστροφή του φαινομένου σε ενήλικες ασθενείς με σινώμματα έχει αποδειχθεί σε μοντέλα νευρολογικών διαταραχών που οφείλονται σε μονογονιδιακή απώλεια λειτουργίας, όπως η απώλεια του MeCP2 στο Rett sindrome. Ciò indica che, almeno in alcuni casi, la neuroanatomia può rimanere sufficientemente intatta cosi' che la correzione della disfunzione molecolare alla base di questi disturbi possa ristabilire una fisiologia sana.

Data l'assenza di neurodegenerazione nella Sindrome da Duplicazione di MECP2, noi proponiamo che il ripristino dei normali livelli di MeCP2 negli adulti di topi modello possa corregger il loro fenotipo.

Creando e caratterizzando un modello di topo con proteina MeCP2 sovra espressa, dimostriamo che la correzione dei livelli di MeCP2 inverte in gran parte i deficit comportamentali, molecolari e elettrofisiologici.

Τα επίπεδα του MeCP2 έχουν διαγραφεί με τη χρήση ενός αντιαισθητικού ολιγονουκλεοτιδίου.

Queste molecole sono acidi nucleici modificati che possono ibridizzarsi selettivamente con l'RNA messaggero trascritto da un gene silenziandolo e sono gia' stati usati con successo in diversi modelli di topo.

Διαπιστώσαμε ότι η θεραπεία με αντισημητικά ολιγονουκλεοτίδια προκαλεί σημαντική αποκατάσταση του φενότιπου σε διαγονιδιακούς ενήλικες με συμπτώματα της νόσου του διπλασιασμού του MECP2 (MECP2-TG) και διορθώνει τα επίπεδα MeCP2 στα λινοβλαστοειδή κύτταρα ασθενών με νόσο του διπλασιασμού του MECP2 σε σχέση με τη δόση των χορηγούμενων ολιγονουκλεοτιδίων.