Síntomas reversibles en ratones humanizados

Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) han publicado un artículo en la revista Science Translational Medicine titulado "Antisense oligonucleotide therapy in a humanised mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Cada especie tiene sus propios genes. Los genes codifican proteínas específicas de cada especie. Las proteínas humanas y murinas pueden ser ligeramente diferentes. El modelo utilizado en el trabajo presentado, conocido como "modelo humanizado", permite evaluar la actividad de los oligonucleótidos antisentido (ASO) específicamente sobre la proteína humana producida por un ratón. Por tanto, se acerca más al futuro uso de ASO en humanos.

Este artículo presenta los resultados obtenidos tras la inyección intracerebroventricular de ASO en el modelo de ratón de duplicación del gen "MECP2 humanizado", en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón.

La administración redujo eficazmente la expresión de MeCP2 en todo el cerebro de estos ratones, atenuó varios déficits de comportamiento y restauró la expresión de ciertos genes regulados por MeCP2 de forma dependiente de la dosis y sin toxicidad alguna.

Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo de ratón humanizado del síndrome de duplicación MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RESUMEN DEL ARTÍCULO :

Muchos trastornos que conducen a la discapacidad intelectual se deben a variaciones en el número de copias y, hasta la fecha, no se han probado opciones terapéuticas para esta clase de enfermedades. El síndrome de duplicación MECP2 es uno de los reordenamientos genómicos más comunes en varones y es el resultado de duplicaciones que abarcan el locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Anteriormente hemos demostrado que la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede reducir la cantidad de proteína MECP2 en un modelo de ratón con la duplicación y revertir los síntomas característicos del síndrome.

Sin embargo, este modelo de ratón era portador tanto de un alelo transgénico humano como de un alelo de ratón, estando este último protegido de la acción del ASO-MECP2 específico para humanos.

La MeCP2 es una proteína con una concentración elevada. Por lo tanto, el ASO debe ser titulado para que la cantidad de MeCP2 no sea demasiado baja, ya que esto causaría el síndrome de Rett. Por lo tanto, generamos un modelo de duplicación del gen "MECP2 humanizado" en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno del ratón. La inyección intracerebroventricular de ASO-MECP2 redujo eficazmente la expresión de MeCP2 en todo el cerebro de estos ratones. Además, ASO-MECP2 atenuó varios déficits de comportamiento y restauró la expresión de ciertos genes regulados por MeCP2 de forma dependiente de la dosis y sin ninguna toxicidad. La administración de ASO-MECP2 al sistema nervioso central es, por tanto, bien tolerada y beneficiosa en este modelo de ratón y constituye un enfoque transponible que podría considerarse para el tratamiento de los síndromes de duplicación del gen MECP2.