Sintomi reversibili in topi umanizzati

Shao et al. del gruppo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, USA) hanno pubblicato un articolo sulla rivista Science Translational Medicine dal titolo "Antisense oligonucleotide therapy in a humanised mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Ogni specie ha i propri geni. I geni codificano per proteine specifiche di ogni specie. Le proteine umane e murine possono essere leggermente diverse. Il modello utilizzato nel lavoro presentato, noto come "modello umanizzato", consente di valutare l'attività degli oligonucleotidi antisenso (ASO) specificamente sulla proteina umana prodotta da un topo. È quindi più vicino al futuro utilizzo degli ASO nell'uomo.

Questo articolo presenta i risultati ottenuti dopo l'iniezione intracerebroventricolare di ASO nel modello murino di duplicazione del gene "MECP2 umanizzato", in cui il topo porta due alleli MECP2 umani e nessun allele endogeno del topo.

La somministrazione ha ridotto efficacemente l'espressione di MeCP2 in tutto il cervello di questi topi, ha attenuato diversi deficit comportamentali e ha ripristinato l'espressione di alcuni geni regolati da MeCP2 in modo dose-dipendente e senza alcuna tossicità.

Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello murino umanizzato di sindrome da duplicazione MECP2, Shao et al.Sci. Traducibile. Med. 13, 7785 (2021)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO :

Molti disturbi che portano alla disabilità intellettiva sono dovuti a variazioni del numero di copie e, ad oggi, non sono state testate opzioni terapeutiche per questa classe di malattie. La sindrome da duplicazione MECP2 è uno dei riarrangiamenti genomici più comuni nei maschi e deriva da duplicazioni che interessano il locus del gene methyl-CpG binding protein 2 (MECP2). In precedenza abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) può ridurre la quantità di proteina MECP2 in un modello di topo con la duplicazione e invertire i sintomi caratteristici della sindrome.

Tuttavia, questo modello murino presentava sia un allele umano transgenico sia un allele murino, quest'ultimo protetto dal bersaglio dell'ASO-MECP2 specifico per l'uomo.

MeCP2 è una proteina ad alta concentrazione. L'ASO deve quindi essere titolato in modo che la quantità di MeCP2 non sia troppo bassa, poiché ciò causerebbe la sindrome di Rett. Pertanto, abbiamo generato un modello di duplicazione del gene MECP2 "umanizzato" in cui il topo porta due alleli MECP2 umani e nessun allele endogeno del topo. L'iniezione intracerebroventricolare di ASO-MECP2 ha ridotto efficacemente l'espressione di MeCP2 in tutto il cervello di questi topi. Inoltre, ASO-MECP2 ha attenuato diversi deficit comportamentali e ripristinato l'espressione di alcuni geni regolati da MeCP2 in modo dose-dipendente e senza alcuna tossicità. La somministrazione di ASO-MECP2 al sistema nervoso centrale è quindi ben tollerata e benefica in questo modello murino e costituisce un approccio trasponibile che potrebbe essere preso in considerazione per il trattamento delle sindromi da duplicazione del gene MECP2.