Odwracalne objawy u humanizowanych myszy

Shao i wsp. z grupy prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w czasopiśmie Science Translational Medicine zatytułowany "Antisense oligonucleotide therapy in a humanised mouse model of MECP2 duplication syndrome".

Każdy gatunek ma swoje własne geny. Geny kodują białka, które są specyficzne dla każdego gatunku. Białka ludzkie i mysie mogą się nieznacznie różnić. Model zastosowany w prezentowanej pracy, znany jako "model humanizowany", umożliwia ocenę aktywności oligonukleotydów antysensownych (ASO) konkretnie na ludzkim białku wytwarzanym przez mysz. Jest to zatem bliższe przyszłemu zastosowaniu ASO u ludzi.

W artykule przedstawiono wyniki uzyskane po dokomorowym wstrzyknięciu ASO w mysim modelu duplikacji "humanizowanego genu MECP2", w którym mysz jest nosicielem dwóch ludzkich alleli MECP2 i nie ma endogennego allelu myszy.

Podanie skutecznie zmniejszyło ekspresję MeCP2 w mózgach tych myszy, złagodziło kilka deficytów behawioralnych i przywróciło ekspresję niektórych genów regulowanych przez MeCP2 w sposób zależny od dawki i bez żadnej toksyczności.

Terapia oligonukleotydami antysensownymi w humanizowanym mysim modelu zespołu duplikacji MECP2, Shao i in.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

STRESZCZENIE ARTYKUŁU :

Wiele zaburzeń prowadzących do niepełnosprawności intelektualnej jest spowodowanych zmianami liczby kopii i do tej pory nie przetestowano żadnych opcji terapeutycznych dla tej klasy chorób. Zespół duplikacji MECP2 jest jedną z najczęstszych rearanżacji genomowych u mężczyzn i wynika z duplikacji obejmujących locus genu białka wiążącego metylo-CpG 2 (MECP2). Wcześniej wykazaliśmy, że terapia oligonukleotydami antysensownymi (ASO) może zmniejszyć ilość białka MECP2 w mysim modelu z duplikacją i odwrócić objawy charakterystyczne dla zespołu.

Jednak ten model myszy zawierał zarówno transgeniczny allel ludzki, jak i allel mysi, przy czym ten drugi był chroniony przed celowaniem przez specyficzne dla człowieka ASO-MECP2.

Białko MeCP2 jest białkiem o wysokim stężeniu. ASO musi być zatem miareczkowane tak, aby ilość MeCP2 nie była zbyt niska, ponieważ spowodowałoby to zespół Retta. Dlatego wygenerowaliśmy model "humanizowanej duplikacji genu MECP2", w którym mysz jest nosicielem dwóch ludzkich alleli MECP2 i nie ma endogennego allelu myszy. Wewnątrzmózgowe wstrzyknięcie ASO-MECP2 skutecznie zmniejszyło ekspresję MeCP2 w mózgu tych myszy. Ponadto ASO-MECP2 łagodziło kilka deficytów behawioralnych i przywracało ekspresję niektórych genów regulowanych przez MeCP2 w sposób zależny od dawki i bez żadnej toksyczności. Podawanie ASO-MECP2 do ośrodkowego układu nerwowego jest zatem dobrze tolerowane i korzystne w tym modelu myszy i stanowi podejście transpozycyjne, które można rozważyć w leczeniu zespołów duplikacji genu MECP2.