Reversible Symptome bei humanisierten Mäusen

Shao et al. aus der Gruppe von Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, USA) veröffentlichten in der Zeitschrift Science Translational medicine einen Artikel mit dem Titel "Antisense-Oligonucleotid-Therapie in einem humanisierten Mausmodell des MECP2-Duplikationssyndroms".

Jede Art hat Gene, die für sie typisch sind. Die Gene kodieren für Proteine, die für jede Art spezifisch sind. Es ist möglich, dass sich menschliche und murine Proteine leicht unterscheiden. Das in der vorliegenden Arbeit verwendete Modell, das als "humanisiertes Modell" bezeichnet wird, ermöglicht es, die Aktivität von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) spezifisch auf das von einer Maus produzierte menschliche Protein zu untersuchen. Es ist daher näher an der zukünftigen Verwendung von ASO beim Menschen.

Der Artikel stellt die Ergebnisse vor, die nach intrazerebroventrikulärer Injektion von ASO im Mausmodell der "humanisierten MECP2"-Genduplikation erzielt wurden, bei dem die Maus zwei menschliche MECP2-Allele und kein endogenes Maus-Allel trägt.

Die Verabreichung reduzierte wirksam die MeCP2-Expression im gesamten Gehirn dieser Mäuse, milderte mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression einiger durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her.

Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ARTIKELZUSAMMENFASSUNG (Aus dem Englischen übersetzt) :

Viele Störungen, die zu geistiger Behinderung führen, sind auf Veränderungen der Kopienzahl zurückzuführen, und bislang wurden für diese Kategorie von Krankheiten noch keine Therapieoptionen getestet. Das MECP2-Duplikationssyndrom ist eine der häufigsten genomischen Neuordnungen bei Männern und resultiert aus Duplikationen, die den Genlocus des Methyl-CpG-Bindungsproteins 2 (MECP2) abdecken. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) die Menge des MECP2-Proteins in einem Mausmodell mit der Duplikation reduzieren und die charakteristischen Symptome des Syndroms umkehren kann.

Dieses Mausmodell war jedoch Träger eines transgenen menschlichen Allels und eines Mausallels, wobei letzteres vor dem Targeting durch das humanspezifische ASO-MECP2 geschützt war.

Das Protein MeCP2 ist ein Protein mit einer hohen Konzentration. ASO muss daher so titriert werden, dass die Menge an MeCP2 nicht zu stark reduziert wird, da dies das Rett-Syndrom auslösen würde. Daher erzeugten wir ein "humanisiertes MECP2"-Genduplikationsmodell, bei dem die Maus zwei menschliche MECP2-Allele und kein endogenes Maus-Allel trägt. Durch die intrazerebroventrikuläre Injektion von ASO-MECP2 konnte die Expression von MeCP2 im gesamten Gehirn dieser Mäuse wirksam reduziert werden. Darüber hinaus milderte ASO-MECP2 mehrere Verhaltensdefizite und stellte die Expression bestimmter durch MeCP2 regulierter Gene dosisabhängig und ohne jegliche Toxizität wieder her. Die Verabreichung von ASO-MECP2 in das zentrale Nervensystem ist daher in diesem Mausmodell gut verträglich und vorteilhaft und stellt einen übertragbaren Ansatz dar, der für die Behandlung von Syndromen mit MECP2-Genduplikation in Frage kommen könnte.