Inversión de fenotipos en ratones con duplicación de MECP2

El Prof. Huda Zoghbi et al (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en la revista Nature titulado "Reversible phenotype in mice using gene rescue or antisense oligonucleotides". Este artículo presenta los resultados del uso de oligonucleótidos en antisentido para corregir los niveles de MeCP2 y revertir los trastornos conductuales, moleculares y electrofisiológicos en un modelo animal con una duplicación del gen MECP2.

Reversión de fenotipos en ratones con duplicación de MECP2 mediante rescate genético u oligonucleótidos antisentido, Huda Zoghbi et al, Naturaleza 528, 123-126 (2015)

RESUMEN DE LA PUBLICACIÓN:

Las variaciones en el número de copias se han asociado con frecuencia a retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista. El síndrome de duplicación de MECP2 es uno de los reordenamientos genómicos más frecuentes en varones y se caracteriza por autismo, discapacidad intelectual, disfunción motora, ansiedad, epilepsia, infecciones recurrentes de las vías respiratorias y muerte prematura.

El amplio abanico de déficits causados por la sobreexpresión de la proteína 2 de unión a metil-CpG (MeCP2) plantea un desafío de enormes proporciones a los enfoques terapéuticos tradicionales basados en vías bioquímicas. En consecuencia, buscamos estrategias dirigidas directamente a la MeCP2 y susceptibles de ser trasladadas a la terapia clínica.

La primera cuestión que abordamos fue si la disfunción neurológica es reversible tras la aparición de los síntomas. La reversión de los fenotipos en ratones adultos sintomáticos se ha demostrado en algunos modelos de trastornos neurológicos monogénicos de pérdida de función, incluida la pérdida de MeCP2 en el síndrome de Rett, lo que indica que, al menos en algunos casos, la neuroanatomía puede permanecer lo suficientemente intacta como para que la corrección de la disfunción molecular subyacente a estos trastornos pueda restaurar la fisiología saludable.

Dada la ausencia de neurodegeneración en el síndrome de duplicación de MECP2, proponemos que la restauración de los niveles normales de MeCP2 en ratones adultos con duplicación de MECP2 rescataría su fenotipo.

Mediante la generación y caracterización de un modelo de ratón condicional de sobreexpresión de Mecp2, aquí mostramos que la corrección de los niveles de MeCP2 revierte en gran medida los déficits conductuales, moleculares y electrofisiológicos.

También redujimos MeCP2 utilizando una estrategia de oligonucleótidos antisentido, que tiene un mayor potencial traslacional.

Los oligonucleótidos antisentido son pequeños ácidos nucleicos modificados que pueden hibridarse selectivamente con el ARN mensajero transcrito de un gen diana y silenciarlo, y se han utilizado con éxito para corregir déficits en diferentes modelos de ratón.

Encontramos que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido induce un amplio rescate fenotípico en ratones adultos sintomáticos transgénicos con duplicación de MECP2 (MECP2-TG), y corrige los niveles de MECP2 en células linfoblastoides de pacientes con duplicación de MECP2 de forma dosis-dependiente.