Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2

Prof. Huda Zoghbi i wsp. (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w czasopiśmie Nature zatytułowany "Odwracalny fenotyp u myszy przy użyciu ratowania genów lub oligonukleotydów antysensownych". Artykuł ten przedstawia wyniki zastosowania oligonukleotydów antysensownych w korygowaniu poziomu MeCP2 i odwracaniu zaburzeń behawioralnych, molekularnych i elektrofizjologicznych w modelu zwierzęcym z duplikacją genu MECP2.

Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2 za pomocą ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych, Huda Zoghbi i in, Natura 528, 123-126 (2015)

STRESZCZENIE PUBLIKACJI:

Zmiany liczby kopii są często związane z opóźnieniem rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną i zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Zespół duplikacji MECP2 jest jedną z najczęstszych rearanżacji genomowych u mężczyzn i charakteryzuje się autyzmem, niepełnosprawnością intelektualną, dysfunkcją ruchową, lękiem, padaczką, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych i przedwczesną śmiercią.

Szeroki zakres deficytów spowodowanych nadekspresją białka wiążącego metylo-CpG 2 (MeCP2) stanowi trudne wyzwanie dla tradycyjnych podejść terapeutycznych opartych na szlakach biochemicznych. W związku z tym poszukiwaliśmy strategii, które bezpośrednio celują w MeCP2 i są podatne na przełożenie na terapię kliniczną.

Pierwszym pytaniem, którym się zajęliśmy, było to, czy dysfunkcja neurologiczna jest odwracalna po wystąpieniu objawów. Odwrócenie fenotypów u dorosłych myszy z objawami wykazano w niektórych modelach monogenowej utraty funkcji zaburzeń neurologicznych, w tym utraty MeCP2 w zespole Retta, co wskazuje, że przynajmniej w niektórych przypadkach neuroanatomia może pozostać wystarczająco nienaruszona, aby korekta dysfunkcji molekularnej leżącej u podstaw tych zaburzeń mogła przywrócić zdrową fizjologię.

Biorąc pod uwagę brak neurodegeneracji w zespole duplikacji MECP2, proponujemy, aby przywrócenie normalnego poziomu MeCP2 u dorosłych myszy z duplikacją MECP2 uratowało ich fenotyp.

Generując i charakteryzując warunkowy model myszy z nadekspresją Mecp2, pokazujemy, że korekta poziomu MeCP2 w znacznym stopniu odwraca deficyty behawioralne, molekularne i elektrofizjologiczne.

Zmniejszyliśmy również MeCP2 przy użyciu strategii oligonukleotydów antysensownych, która ma większy potencjał translacyjny.

Oligonukleotydy antysensowne to małe, zmodyfikowane kwasy nukleinowe, które mogą selektywnie hybrydyzować z informacyjnym RNA transkrybowanym z docelowego genu i wyciszać go, i były z powodzeniem stosowane do korygowania deficytów w różnych modelach myszy.

Odkryliśmy, że leczenie oligonukleotydami antysensownymi indukuje szeroki fenotypowy ratunek u dorosłych objawowych transgenicznych myszy z duplikacją MECP2 (MECP2-TG) i koryguje poziomy MECP2 w komórkach limfoblastoidalnych od pacjentów z duplikacją MECP2 w sposób zależny od dawki.