Reversibler Phänotyp bei Mäusen

El Prof. Huda Zoghbi et al (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en la revista Nature titulado "Reversibler Phänotyp bei Mäusen durch die Verwendung von genetischer Rettung oder Antisense-Oligonukleotiden". En este artículo se describen los resultados de la utilización de ASO (Antisense-Oligonukleotiden) en la regulación de los espéculos MeCP2 y en el tratamiento de las alteraciones morfológicas, moleculares y electrofisiológicas en un modelo de tratamiento con MeCP2-Genduplikation.

Reversión de fenotipos en ratones con duplicación de MECP2 mediante rescate genético u oligonucleótidos antisentido, Huda Zoghbi et al, Naturaleza 528, 123-126 (2015)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS: (Übersetzt aus dem Englischen):

Una variación de la concentración de proteínas se asocia a menudo con trastornos del desarrollo, trastornos del comportamiento y autismo. El Síndrome de MECP2-Genduplikation es uno de los trastornos genómicos más comunes en jóvenes y se caracteriza por un espectro autista, discapacidad severa, disfunción motora, trastornos de ansiedad, ataques epilépticos, infecciones del entorno y muerte prematura.

La gran variabilidad de la disfunción, que se produce debido a la sobreexpresión de las proteínas MeCP2, plantea una gran necesidad de tratamientos médicos que tengan en cuenta aspectos bioquímicos. Por este motivo, estamos estudiando estrategias terapéuticas que incidan directamente sobre la proteína MeCP2 y que tengan el potencial de ser aplicadas en un tratamiento clínico.

La primera pregunta que nos planteamos fue si la disfunción neurológica después de la aparición de síntomas es reversible. En algunos modelos de alteraciones monogénicas de las funciones neurológicas se observó la presencia de fenotipos en casos de enfermedades sintomáticas, especialmente en la alteración de MeCP2 en el síndrome de Rett. Esto significa que, al menos en algunas partes, la neuroanatomía puede verse afectada de forma significativa, por lo que la causa de estas alteraciones, una disfunción molekular relacionada con el tiempo, puede dar lugar a una fisiología más saludable.

Teniendo en cuenta que en el síndrome de duplicación de MECP2 no se produce neurodegeneración (alteración de las células nerviosas en el cuerpo), creemos que el aumento de la densidad normal del espécimen MeCP2 en los hombres con duplicación de MECP2 puede afectar a su enfermedad.

A través de la investigación y caracterización de un modelo de ratón basado en MECP2, se demuestra que la función del espécimen MeCP2 es la principal causa de la enfermedad en el medio ambiente, a nivel molecular y electrofisiológico.

También hemos reducido la MeCP2 con una estrategia antisentido-oligonucleótido (ASO), que tiene un mayor potencial de crecimiento.

Los oligonucleótidos en antisentido son pequeños nucleótidos modificados que pueden combinarse selectivamente con ARNm de origen vegetal transcriptado (ARNm) y, por tanto, modificarse de forma permanente. Se utilizaron con éxito para corregir deficiencias en distintos modelos de ratón.

Nuestro objetivo es demostrar que la oligonucleótida en antisentido mejora de forma significativa el crecimiento de los pólipos en pacientes sintomáticos, transgénicos y que han sufrido una duplicación de MECP2, así como mejorar el espectro de MECP2 en células linfoblásticas de pacientes con duplicación de MECP2.