Reversibler Phänotyp bei Mäusen

Il Prof. Huda Zoghbi et al (Baylor College of Medicine, Texas, USA) hanno pubblicato un articolo sulla Zeitschrift Nature dal titolo "Reversibler Phänotyp bei Mäusen durch die Verwendung von genetischer Rettung oder Antisense-Oligonukleotiden". In diesem Artikel werden die Ergebnisse der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) bei der Korrektur von MeCP2-Spiegeln und umgekehrt von Verhaltens-, molekularen und elektrophysiologischen Störungen bei einem Tiermodell mit MeCP2-Genduplikation vorgestellt.

Inversione dei fenotipi nei topi con duplicazione di MECP2 mediante salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso, Huda Zoghbi e altri, Natura 528, 123-126 (2015)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS: (Übersetzt aus dem Englischen):

Eine Variation der Kopienanzahl wurde häufig mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und Autismus in Verbindung. La sindrome MECP2-Genduplikation è uno dei disturbi genomici più comuni nei giovani ed è caratterizzata da spettro autistico, grave disabilità, disfunzioni motorie, disturbi d'ansia, crisi epilettiche, infezioni dell'ambiente e morte precoce.

La grande gravità delle deficienze, che si verificano a causa dell'iperespressione delle proteine MeCP2, pone una grande sfida per le terapie terapeutiche, che si basano su criteri biochimici. Per questo motivo abbiamo studiato strategie terapeutiche che si basano direttamente sulla proteina MeCP2 e che hanno il potenziale per essere applicate in una terapia clinica.

La prima domanda che ci siamo posti è stata: se la disfunzione neurologica dopo la comparsa dei sintomi sia reversibile? Die Umkehrung von Phänotypen bei symptom-behafteten erwachsenen Mäusen wurde in einigen Modellen des monogenen Verlusts von neurologischen Funktionen nachgewiesen, insbesondere dem Verlust von MeCP2 beim Rett-Syndrom. Dies deutet darauf hin, dass zumindest in einigen Fällen die Neuroanatomie ausreichend intakt bleiben kann, so dass die Korrektur der diesen Störungen zugrunde liegenden molekularen Dysfunktion, eine gesunde Physiologie wiederherstellen kann.

In Anbetracht der Tatsache, dass beim MECP2-Duplikation Syndrom keine Neurodegeneration (Zerstörung der Nervenzellen im Gehirn) auftritt, vermuten wir, dass die Wiederherstellung normaler MeCP2-Spiegel bei erwachsenen Mäusen mit MECP2-Duplikation die Korrektur ihres Phänotyp ermöglichen würde.

Tramite l'analisi e la caratterizzazione di un modello di massa di MECP2-überexprimierenden, si può constatare che la funzione del MeCP2-Spiegel è quella di ridurre il deficit nel corpo, sia dal punto di vista molecolare che da quello elettrofisiologico.

Abbiamo ridotto il MeCP2 anche grazie alla strategia Antisense-Oligonukleotid (ASO), che ha un maggiore potenziale umorale.

Gli Antisenso-Oligonukleotide sono piccole Nukleinsäuren modificate, che si legano in modo selettivo con un Boten-RNA (mRNA) transkribierten di uno Ziel-Gen e che sono in grado di funzionare in modo stabile. Sono stati applicati in modo efficace per la correzione di deficit in diversi modelli di muscolo.

Abbiamo dimostrato che l'Antisense-Oligonukleotide ha un effetto positivo sulla comparsa della fenotropia nei pazienti sintomatici, transgenici ed erwachsenen, con MECP2-Duplikation, e che il MECP2-Spiegel nei linfoblastoiden Zellen dei pazienti con MECP2-Duplikation è stato ridotto al minimo.