"Reversione dei fenotipi in modelli di topi MECP2 using oligonucleotidi antisenso".

La Prof.ssa Huda Zoghbi y sus colaboradores del Baylor College of Medicine de Texas (EE.UU.) han publicado un artículo titulado "Reversibilita' del fenotipo nel topo utilizzando il salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso". Este artículo presenta los resultados del uso de oligonucleótidos antisentido para corregir los niveles de MeCP2 y provocar una reversión de los trastornos conductuales, moleculares y eléctricos en modelos animales con síndrome de duplicación de MECP2.

Reversión de fenotipos en ratones con duplicación de MECP2 mediante rescate genético u oligonucleótidos antisentido, Huda Zoghbi et al, Naturaleza 528, 123-126 (2015)

REESCRITURA DEL ARTÍCULO:

Una variación en el número de copias del gen se ha asociado frecuentemente con retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y alteraciones pertenecientes al espectro autista. El Síndrome de Duplicación MECP2 es una de las reordenaciones genómicas más comunes en maschi y se caracteriza por autismo, discapacidad intelectual, deficiencias motoras, ansiedad, epilepsia, infecciones respiratorias frecuentes y muerte prematura.

La amplia gama de déficits causados por la proteína MECP2 producida en exceso plantea un reto importante a los enfoques terapéuticos tradicionales basados en consideraciones bioquímicas. Por consiguiente, hemos encontrado estrategias que tienen como objetivo directo la proteína MeCP2 y que son susceptibles de ser utilizadas en una terapia clínica.

La primera pregunta a la que hemos intentado dar una respuesta es si la disfunción neurológica puede ser reversible una vez que los síntomas son evidentes. La reversión del fenómeno en pacientes sintomáticos adultos se ha demostrado en modelos de trastornos neurológicos debidos a pérdida de función monogénica, como la pérdida de MeCP2 en el síndrome de Rett. Esto indica que, incluso en algunos casos, la neuroanatomía puede estar lo suficientemente alterada como para que la corrección de la disfunción molecular en la base de estos trastornos pueda estabilizar una fisiología sana.

Data l'assenza di neurodegenerazione nella Sindrome da Duplicazione di MECP2, noi proponiamo che il ripristino dei livelli normali di MeCP2 negli adulti di topi modello possa correggere il loro fenotipo.

Creando y caracterizando un modelo de topo con proteína MeCP2 sobrante espressa, demostramos que la corrección de los niveles de MeCP2 invierte en gran parte el déficit comportamental, molecular y electrofisiológico.

I livelli di MeCP2 sono stati ridotti utilizzando un oligonucleotide antisenso.

Estas moléculas son ácidos nucleicos modificados que pueden ibridizarse selectivamente con el ARN mensajero transcrito por un gen silenciador y se utilizan con éxito en diversos modelos de topo.

Hemos descubierto que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido induce una recuperación significativa del fenotipo en adultos transgénicos con síntomas de enfermedad por duplicación de MECP2 (MECP2-TG) y corrige los niveles de MeCP2 en las células linfoblastoides de pacientes con enfermedad por duplicación de MECP2 en relación con la dosis de oligonucleótidos administrada.