"Reversione dei fenotipi in modelli di topi MECP2 usando oligonucleotidi antisenso".

Prof. Huda Zoghbi wraz z zespołem z Baylor College of Medicine w Teksasie (USA) opublikowała artykuł zatytułowany „Odwracalność fenotypu u myszy przy użyciu ratowania genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych”. Artykuł ten przedstawia wyniki zastosowania oligonukleotydów antysensownych w korygowaniu poziomów MeCP2 oraz wywoływaniu odwrócenia zaburzeń behawioralnych, molekularnych i elektrofizjologicznych w modelach zwierzęcych z zespołem duplikacji MECP2.

Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2 za pomocą ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych, Huda Zoghbi i in, Natura 528, 123-126 (2015)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Zmiana liczby kopii genu jest często wiązana z opóźnieniem rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną oraz zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Zespół duplikacji genu MECP2 jest jedną z najczęstszych rearanżacji genomowych u mężczyzn i charakteryzuje się autyzmem, niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami motorycznymi, lękiem, padaczką, częstymi infekcjami dróg oddechowych oraz przedwczesną śmiercią.

Szeroki zakres zaburzeń spowodowanych nadmierną produkcją białka MECP2 stanowi duże wyzwanie dla tradycyjnych podejść terapeutycznych opartych na rozważaniach biochemicznych. W związku z tym skupiliśmy się na strategiach, które bezpośrednio celują w białko MeCP2 i które można przenieść do praktyki klinicznej.

Pierwszym pytaniem, na które staraliśmy się znaleźć odpowiedź, było to, czy zaburzenia neurologiczne mogą być odwracalne po pojawieniu się objawów. Odwrócenie fenotypu u dorosłych myszy z objawami wykazano w modelach zaburzeń neurologicznych spowodowanych monogenową „utratą funkcji”, w tym utratą MeCP2 w zespole Retta. Wskazuje to, że przynajmniej w niektórych przypadkach neuroanatomia może pozostać na tyle nienaruszona, że korekta dysfunkcji molekularnej leżącej u podstaw tych zaburzeń może przywrócić prawidłowe funkcjonowanie organizmu.

Biorąc pod uwagę brak neurodegeneracji w zespole duplikacji genu MECP2, sugerujemy, że przywrócenie prawidłowego poziomu MeCP2 u dorosłych myszy modelowych może skorygować ich fenotyp.

Tworząc i charakteryzując model myszy z nadekspresją białka MeCP2, wykazujemy, że korekta poziomów MeCP2 w znacznym stopniu odwraca zaburzenia behawioralne, molekularne i elektrofizjologiczne.

Poziomy MeCP2 zostały obniżone za pomocą oligonukleotydu antysensownego.

Cząsteczki te są zmodyfikowanymi kwasami nukleinowymi, które mogą selektywnie hybrydyzować z RNA posłańcielskim transkrybowanym przez dany gen, wyciszając go, i zostały już z powodzeniem zastosowane w różnych modelach myszy.

Odkryliśmy, że terapia oligonukleotydami antysensownymi powoduje znaczne przywrócenie fenotypu u dorosłych myszy transgenicznych z objawami zespołu duplikacji genu MECP2 (MECP2-TG) oraz koryguje poziomy MeCP2 w komórkach limfoblastoidalnych pacjentów cierpiących na zespół duplikacji MECP2 w zależności od podanej dawki oligonukleotydu.