"Reversione dei fenotipi in modelli di topi MECP2 usando oligonucleotidi antisenso".

La Prof.ssa Huda Zoghbi e i suoi collaboratori del Baylor College of Medicine in Texas, USA, hanno pubblicato un articolo intitolato "Reversibilita' del fenotipo nel topo utilizzando il salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso". L'articolo presenta i risultati dell'utilizzo di oligonucleotidi antisenso per correggere i livelli di MeCP2 e provocare un'inversione dei disturbi comportamentali, molecolari ed elettrici in modelli animali con sindrome da duplicazione di MECP2.

Inversione dei fenotipi nei topi con duplicazione di MECP2 mediante salvataggio genetico o oligonucleotidi antisenso, Huda Zoghbi e altri, Natura 528, 123-126 (2015)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Una variazione nel numero di copie del gene è stata frequentemente associata a ritardi nello sviluppo, disabilità intellettiva e disturbi appartenenti allo spettro autistico. La sindrome da duplicazione di MECP2 è uno dei riarrangiamenti genomici più comuni nei maschi ed è caratterizzata da autismo, disabilità intellettiva, deficit motori, ansia, epilessia, frequenti infezioni respiratorie e morte precoce.

L'ampia gamma di deficit causati dalla proteina MECP2 prodotta in eccesso rappresenta una sfida importante per gli approcci terapeutici tradizionali basati su considerazioni biochimiche. Di conseguenza, abbiamo perseguito strategie che hanno come target direttamente la proteina MeCP2 e sono suscettibili di essere trasposte in una terapia clinica.

La prima domanda a cui abbiamo cercato di dare una risposta e' se la disfunzione neurologica possa essere reversibile una volta che i sintomi si sono evidenziati. L'inversione del fenomeno nei pazienti sintomatici adulti è stata dimostrata in modelli di disturbi neurologici dovuti a perdita di funzione monogenica, come la perdita di MeCP2 nella sindrome di Rett. Ciò indica che, almeno in alcuni casi, la neuroanatomia può rimanere sufficientemente intatta cosi' che la correzione della disfunzione molecolare alla base di questi disturbi possa ristabilire una fisiologia sana.

Data l'assenza di neurodegenerazione nella Sindrome da Duplicazione di MECP2, noi proponiamo che il ripristino dei normali livelli di MeCP2 negli adulti di topi modello possa correggere il loro fenotipo.

Creando e caratterizzando un modello di topo con proteina MeCP2 sovra espressa, dimostriamo che la correzione dei livelli di MeCP2 inverte in gran parte i deficit comportamentali, molecolari ed elettrofisiologici.

I livelli di MeCP2 sono stati ridotti usando un oligonucleotide antisenso.

Queste molecole sono acidi nucleici modificati che possono ibridizzarsi selettivamente con l'RNA messaggero trascritto da un gene silenziandolo e sono gia' stati usati con successo in diversi modelli di topo.

Abbiamo scoperto che il trattamento con oligonucleotidi antisenso induce un recupero significativo del fenotipo in adulti transgenici con sintomi di malattia da duplicazione di MECP2 (MECP2-TG) e corregge i livelli di MeCP2 nelle cellule linfoblastoidi di pazienti con malattia da duplicazione di MECP2 in relazione alla dose di oligonucleotidi somministrati.