Fenotipo reversible in ratones humanized model

Shao et al. del grupo del Prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Texas, EE.UU.) publicaron un artículo en Science Translational medicine titulado " Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo humanizado del síndrome de duplicación MECP2 en ratones".

Cada especie tiene sus propios genes, que codifican proteínas exclusivas de cada especie. Es posible que las proteínas humanas y de ratón sean ligeramente diferentes. El modelo utilizado en el trabajo presentado, conocido como "modelo humanizado", permite evaluar mejor la actividad de los oligonucleótidos antisentido (ASOs) específicamente sobre la proteína humana producida por una rata. Por lo tanto, está más cerca del futuro uso de ASO en humanos.

Este artículo presenta los resultados obtenidos tras la inyección intracerebroventricular de oligonucleótidos antisentido en un modelo de duplicación génica " MECP2 humanizado " en el que el ratón porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno.

La administración redujo eficazmente la expresión del MECP2 en todo el cerebro de estos ratones, alivió varios déficits conductuales y restauró la expresión de algunos genes regulados por el MeCP2 de forma dosis-dependiente y sin toxicidad alguna.

Terapia con oligonucleótidos antisentido en un modelo de ratón humanizado del síndrome de duplicación MECP2, Shao et al.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

RESUMEN DE LA PUBLICACIÓN

Muchas formas de discapacidad intelectual se deben a variaciones en el número de copias, y hasta la fecha no ha habido opciones de tratamiento probadas para esta clase de trastornos. El síndrome de duplicación MECP2 (MDS) es uno de los reordenamientos genómicos más comunes en varones y resulta de duplicaciones que abarcan el locus del gen de la proteína de unión metil-CpG 2 (MECP2). Anteriormente demostramos que la terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) puede reducir la cantidad de proteína MeCP2 en un modelo en ratones con MDS y revertir las características de la enfermedad.

Este modelo en ratones con MDS, sin embargo, presentaba un alelo humano transgénico y un alelo de ratón, estando este último protegido de la terapia MECP2-ASO específica para humanos.

Debido a que la MeCP2 es una proteína sensible a la dosis, el ASO debe ser titulado de tal manera que la cantidad de MeCP2 no se reduzca demasiado, lo que causaría el síndrome de Rett. Por lo tanto, generamos un modelo de MDS " MECP2 humanizado " que porta dos alelos MECP2 humanos y ningún alelo endógeno de ratón. La inyección intracerebroventricular de MECP2-ASO reguló eficazmente el bajo nivel de expresión de MECP2 en el cerebro de estas ratas. Además, MECP2-ASO mitigó varios déficits conductuales y restauró la expresión de genes seleccionados regulados por MECP2 de forma dosis-dependiente sin toxicidad alguna. La administración de MECP2-ASO en el sistema nervioso central es, por tanto, bien tolerada y beneficiosa en este modelo de ratón y proporciona un enfoque traducible que podría ser factible para el tratamiento de los MDS.