Reversibler Phänotyp bei Mäusen

Prof. Huda Zoghbi i wsp. (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w Zeitschrift Nature zatytułowany "Reversibler Phänotyp bei Mäusen durch die Verwendung von genetischer Rettung oder Antisense-Oligonukleotiden". In diesem Artikel werden die Ergebnisse der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) bei der Korrektur von MeCP2-Spiegeln und umgekehrt von Verhaltens-, molekularen und elektrophysiologischen Störungen bei einem Tiermodell mit MeCP2-Genduplikation vorgestellt.

Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2 za pomocą ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych, Huda Zoghbi i in, Natura 528, 123-126 (2015)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS: (Übersetzt aus dem Englischen):

Eine Variation der Kopienanzahl wurde häufig mit Entwicklungsverzögerungen, geistiger Behinderung und Autismus in Verbindung gebracht. Zespół MECP2-Genduplikacji jest jednym z najczęstszych zaburzeń genomowych u młodych ludzi i charakteryzuje się spektrum autystycznym, ciężką niepełnosprawnością, dysfunkcją ruchową, zaburzeniami lękowymi, napadami padaczkowymi, infekcjami środowiska i przedwczesną śmiercią.

Duże nasilenie deficytów, które powstają w wyniku nadekspresji białek MeCP2, stanowi ogromne wyzwanie dla terapii opartych na biochemicznych podstawach. W związku z tym badamy strategie terapeutyczne, które opierają się bezpośrednio na białku MeCP2 i mają potencjał do wykorzystania w terapii klinicznej.

Pierwszym pytaniem, nad którym się zastanawialiśmy, było to, czy zaburzenia neurologiczne po wystąpieniu objawów są odwracalne. Die Umkehrung von Phänotypen bei symptom-hafteten erwachsenen Mäusen w einigen Modellen des monogenen Verlusts von neurologischen Funktionen nachgewiesen, insbesondere dem Verlust von MeCP2 beim Rett-Syndrom. Dies deutet darauf hin, dass zumindest in einigen Fällen die Neuroanatomie ausreichend intakt bleiben kann, so dass die Korrektur der diesen Störungen zugrunde liegenden molekularen Dysfunktion, eine gesunde Physiologie wiederherstellen kann.

Biorąc pod uwagę fakt, że w przypadku zespołu duplikacji MECP2 nie występuje neurodegeneracja (uszkodzenie układu nerwowego w mózgu), uważamy, że normalny poziom MeCP2-Spiegel u pacjentów z zespołem duplikacji MECP2 może przyczynić się do poprawy ich funkcji.

Dzięki opracowaniu i charakterystyce jednego z modeli MECP2-überexprimierenden Mausmodells dowiedzieliśmy się, że korrektur MeCP2-Spiegel powoduje defizyty w organizmie, zarówno na poziomie molekularnym, jak i elektrofizjologicznym.

Wir haben MeCP2 auch mithilfe einer Antisense-Oligonukleotid-Strategie (ASO) reduziert, die ein größeres Umwandlungspotenzial besitzt.

Antysensowne oligonukleotydy są małymi, zmodyfikowanymi nukleinami, które mogą łączyć się selektywnie z transkrybowanym botenem-RNA (mRNA) i w ten sposób stabilnie się rozpadać. Zostały one pomyślnie zastosowane do korekcji defektów w różnych modelach mięśni.

Stwierdzamy, że antysensowny oligonukleotyd powoduje znaczną redukcję phänotyps w objawowych, transgenicznych, erwachsenen Mäusen z MECP2-Duplikation, a MECP2-Spiegel w limfoblastoiden Zellen von Patienten mit MECP2-Duplikation dosisabhängig korrigieren.