Síntomas reversibles en ratones

La profesora Huda Zoghbi y otros (Baylor College of Medicine, Texas, EE. UU.) han publicado un artículo en la revista *Nature* titulado «Fenotipo reversible en ratones mediante el uso de rescate genético u oligonucleótidos antisentido». Este artículo presenta los resultados del uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) para corregir los niveles de MeCP2 y revertir los trastornos conductuales, moleculares y electrofisiológicos en un modelo animal que presenta una duplicación del gen MECP2.

Reversión de fenotipos en ratones con duplicación de MECP2 mediante rescate genético u oligonucleótidos antisentido, Huda Zoghbi et al, Naturaleza 528, 123-126 (2015)

RESUMEN DEL ARTÍCULO (Traducido del inglés):

Las variaciones en el número de copias se han asociado con frecuencia con un retraso en el desarrollo, una discapacidad intelectual y un trastorno del espectro autista. El síndrome de duplicación del gen MECP2 es una reordenación del genoma que afecta principalmente a varones y se caracteriza por trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual, disfunción motora, ansiedad, crisis epilépticas, infecciones del sistema respiratorio y muerte prematura.

La gran variedad de déficits provocados por la sobreexpresión de la proteína MeCP2 supone un gran reto para los enfoques terapéuticos tradicionales basados en las vías bioquímicas. Por ello, hemos estudiado estrategias terapéuticas que se dirigen directamente a la proteína MeCP2 y que podrían trasladarse a la práctica clínica.

La primera cuestión que abordamos fue si la disfunción neurológica es reversible tras la aparición de los síntomas. Se ha demostrado la reversión de los fenotipos en ratones adultos sintomáticos en determinados modelos de pérdida monogénica de funciones neurológicas, en particular la pérdida de MeCP2 en el síndrome de Rett. Esto indica que, al menos en algunos casos, la neuroanatomía puede permanecer lo suficientemente intacta como para que la corrección de la disfunción molecular subyacente a estos trastornos pueda restablecer una fisiología sana.

Dada la ausencia de neurodegeneración en el síndrome de duplicación de MECP2, creemos que la restauración de los niveles normales de MeCP2 en ratones adultos con duplicación de MECP2 debería permitir corregir su fenotipo.

Mediante la generación y caracterización de un modelo de ratón con sobreexpresión de Mecp2, demostramos aquí que la corrección de los niveles de MeCP2 revierte en gran medida los déficits conductuales, moleculares y electrofisiológicos.

También hemos reducido los niveles de MeCP2 mediante una estrategia basada en oligonucleótidos antisentido, que tiene un mayor potencial de aplicación práctica.

Los oligonucleótidos antisentido son pequeños ácidos nucleicos modificados que pueden hibridarse de forma selectiva con el ARN mensajero transcrito a partir de un gen diana y silenciarlo; se han utilizado con éxito para corregir deficiencias en diferentes modelos de ratón.

Observamos que los oligonucleótidos antisentido inducen una amplia recuperación del fenotipo en ratones transgénicos adultos sintomáticos con una duplicación del gen MECP2 y corrigen los niveles de MeCP2, de forma dependiente de la dosis, en las células linfoblastoides de pacientes con una duplicación del gen MECP2.