Fenotipo reversibile in un modello di topo umanizzato

Shao e i suoi collaboratori del gruppo della Prof.ssa Zoghbi al Baylor College of Medicine in Texas, USA hanno pubblicato un articolo sulla rivista Science Translational Medicine intitolato "Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello di topo umanizzato con Sindrome da Duplicazione di MECP2".

Ogni specie ha i propri geni. I geni codificano per le proteine che sono uniche e tipiche di ogni specie. È possibile che le proteine umane o di topo siano leggermente diverse. Il modello utilizzato in questo articolo, chiamato "modello umanizzato", permette di valutare meglio l'attività degli oligonucleotidi antisenso, soprattutto in relazione alle proteine umane prodotte dal topo. E' quindi più vicino all'uso futuro di oligonucleotidi antisenso nell'uomo.

Questo articolo presenta i risultati ottenuti tramite iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotidi antisenso in questo modello di topo con "MECP2 umanizzato" in cui il topo porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno.

La somministrazione ha ridotto l'espressione di MeCP2 nel cervello del topo, alleviando i deficit comportamentali, e ripristinando l'espressione di alcuni geni in grado di regolare.

Terapia con oligonucleotidi antisenso in un modello murino umanizzato di sindrome da duplicazione MECP2, Shao et al.Sci. Traducibile. Med. 13, 7785 (2021)

RIASSUNTO DELL'ARTICOLO:

Molte disabilità intellettive sono dovute a una variazione del numero di copie del gene e attualmente non esistono opzioni terapeutiche testate per questa classe di malattie. La Sindrome da Duplicazione di MECP2 (MDS) e' uno dei piu' comuni riarrangiamenti genomici nei maschi e risulta dalla duplicazione del gene che codifica per la proteina MECP2. In passato, abbiamo dimostrato che la terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) puo' ridurre la quantita' di proteina MeCP2 nei topi modello e invertire il manifestarsi dei sintomi.

Questo modello di topo porta un allele umano transgenico e un allele di topo, con quest'ultimo protetto dall'azione dell'oligonucleotide antisenso MECP2 specifico. Poiché la concentrazione della proteina MeCP2 è un parametro molto importante, la quantità di oligonucleotidi antisenso deve essere dosata in modo tale che la quantità di MeCP2 non diminuisca troppo, causando così la sindrome di Rett. Per questo motivo, abbiamo generato un modello di topo con "MECP2 umanizzato" che porta due alleli umani di MECP2 e nessun allele endogeno di topo. L'iniezione intracerebroventricolare di oligonucleotide antisenso riduce in maniera efficace la quantita' di proteina MECP2 prodotta nel cervello dei topi. Inoltre, questo trattamento è in grado di attenuare vari deficit comportamentali e di ripristinare l'espressione di alcuni geni regolatori di MeCP2 in modo dipendente dal loro dosaggio e senza alcuna tossicità. La somministrazione di oligonucleotidi antisenso a livello del sistema nervoso centrale e' quindi ben tollerata e benefica nel modello di topo e fornisce un approccio che potrebbe anche avere successo per la cura della Sindrome da Duplicazione di MECP2 nell'uomo.