Odwrócenie fenotipos u szczurów

Prof. Huda Zoghbi i wsp. (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali artykuł w czasopiśmie Nature zatytułowany "Odwracalny fenotyp u myszy przy użyciu ratowania genów lub oligonukleotydów antysensownych". W artykule przedstawiono wyniki zastosowania antysensownych oligonukleotydów w celu skorygowania poziomu MeCP2 i przywrócenia zaburzeń przewodnictwa, molekularnych i elektrofizjologicznych w modelu zwierzęcym z duplikacją genu MECP2.

Odwrócenie fenotypów u myszy z duplikacją MECP2 za pomocą ratunku genetycznego lub oligonukleotydów antysensownych, Huda Zoghbi i in, Natura 528, 123-126 (2015)

STRESZCZENIE PUBLIKACJI:

Różnice w liczbie kopii są często związane z opóźnieniem rozwoju, niepełnosprawnością intelektualną i zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Zespół duplikacji genu MECP2 jest jedną z najbardziej powszechnych reordenamientos genómicos u waronów i charakteryzuje się autyzmem, niepełnosprawnością intelektualną, dysfunkcją ruchową, niepokojem, padaczką, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych i przedwczesną śmiercią.

Szeroka gama zaburzeń spowodowanych niedoborem białka jednoczącego metyl-CpG 2 (MeCP2) stanowi ogromne wyzwanie dla tradycyjnych metod leczenia opartych na mechanizmach biologicznych. W związku z tym poszukujemy strategii, które kierują się bezpośrednio do MeCP2 i są podatne na zastosowanie w terapii klinicznej.

Pierwszą kwestią, na której się skupiliśmy, było to, czy zaburzenia neurologiczne są odwracalne po wystąpieniu objawów. La reversión de los fenotipos en ratones adultos sintomáticos han demostrado en algunos modelos de pérdida monogénica funcional en trastornos neurológicos, incluyendo la pérdida de MeCP2 en el síndrome de Rett. Wskazuje to, że w niektórych przypadkach neuroanatomia może pozostać w wystarczającym stopniu nienaruszona, aby korekcja zaburzeń molekularnych mogła przywrócić zdrową fizjologię.

Ze względu na występowanie neurodegeneracji w zespole duplikacji MECP2, proponujemy, aby przywrócenie prawidłowych poziomów MeCP2 u dorosłych szczurów z duplikacją MECP2 uratowało ich fenotipo.

W wyniku wygenerowania i scharakteryzowania modelu zaburzeń równowagi MeCP2 u szczurów wykazano, że korekcja MeCP2 w znacznym stopniu koryguje zaburzenia przewodnictwa, molekularne i elektrofizjologiczne.

Zredukowaliśmy również MeCP2 za pomocą strategii antysensownych oligonukleotydów, która ma większy potencjał translacyjny.

Los oligonucleótidos antisentido son pequeños ácidos nucleicos modificados que puen hibridarse selectivamente con el ARN mensajero transcrito de un gen blanco y silenciarlo, dicha técnica ha sido usada exitosamente para corregir déficits en diferentes modelos en ratones.

Odkryliśmy, że leczenie oligonukleotydami antysentydowymi indukuje znaczną redukcję fenotypu u dorosłych szczurów transgenicznych z duplikacją MECP2 (MECP2-TG) i koryguje poziomy MeCP2 w komórkach podścieliska u pacjentów z duplikacją MECP2 w sposób zależny od dawki.