Reversibler Phänotyp bei humanisierten Mäusen

Shao i wsp. z grupy prof. Zoghbi (Baylor College of Medicine, Teksas, USA) opublikowali w czasopiśmie Science Translational medicine artykuł zatytułowany "Antisense-Oligonucleotid-Therapie auf einem humanisierten Mausmodell des MECP2-Duplikation Syndroms".

Każdy gatunek posiada geny, które są dla niego charakterystyczne. Gen koduje białka, które są specyficzne dla każdego gatunku. Dlatego możliwe jest rozróżnienie między białkami ludzkimi i zwierzęcymi. Das in der vorliegenden Studie verwendete Modell, das als "humanisiertes Modell" bezeichnet wird, ermöglicht es, die Aktivität von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) spezifisch auf humanes Protein, das von einer Maus produziert wird, besser zu bewerten. Dlatego tak ważne jest przyszłe zastosowanie ASO u ludzi.

In diesem Artikel werden die Ergebnisse vorgestellt, die nach intrazerebroventrikulärer Injektion von Antisense-Oligonukleotiden in diesem "humanisierten MECP2 gen-duplikation"-Mausmodell beobachtet wurden, bei die Maus zwei menschliche MECP2-Alle und kein endogenes Maus-Alle trägt.

Werbreichung w znacznym stopniu zmniejszył ekspresję MeCP2 w całym organizmie, złagodził inne zaburzenia wchłaniania i zwiększył ekspresję najsilniejszego genu regulującego MeCP2 dawkowanego bez żadnej toksyczności.

Terapia oligonukleotydami antysensownymi w humanizowanym mysim modelu zespołu duplikacji MECP2, Shao i in.Sci. Transl. Med. 13, 7785 (2021)

ZUSAMMENFASSUNG DES ARTIKELS (von Englisch übersetzt):

Wiele stanów chorobowych, które prowadzą do poważnych zaburzeń zachowania, jest spowodowanych zmianami kopalnianymi i do tej pory nie opracowano żadnych opcji terapeutycznych dla tego typu schorzeń. Zespół duplikacji MECP2 jest jednym z najczęstszych zaburzeń genomowych u mężczyzn i wynika z duplikacji, które występują w genotypie białka wiążącego metylo-CpG 2 (MECP2). Wir haben zuvor gezeigt, dass die Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) die Menge des MECP2-Proteins in einem Mausmodell it MECP2 gen-duplikation reduzieren und die charakteristischen Symptome des Syndroms umkehren kann.

Dieses Mausmodell mit MECP2-Genduplikation Syndrome war jedoch Träger eines transgenen menschlichen Allels und eines Mausallels, wobei letzteres vor dem Targeting durch das humanspezifische ASO-MECP2 geschützt war.

Białko MeCP2 jest białkiem o wysokim stężeniu. ASO powinno zatem być w stanie twierdzić, że ilość MeCP2 nie jest wyraźnie zmniejszona, biorąc pod uwagę, że powoduje to zespół Retta. Dlatego opracowaliśmy "humanizowany model MECP2" zespołu enduplikacji MECP2, w którym Maus ma dwa męskie allele MECP2 i nie ma endogennych alleli Maus. Dzięki śródbłonkowej iniekcji ASO-MECP2 ekspresja MeCP2 w całym organizmie mężczyzny została znacznie zmniejszona. Z drugiej strony, ASO-MECP2 złagodziło wiele wad rozwojowych i zwiększyło ekspresję najlepszego genu regulującego MeCP2 w dawce i bez żadnej toksyczności. Weryfikacja ASO-MECP2 w centralnym układzie nerwowym jest zatem w tym modelu klinicznym bardzo wyraźna i skuteczna oraz stanowi istotną wskazówkę dla leczenia zespołu upośledzenia MECP2.